十大案件 | 评析化合物“舒尼替尼”专利权无效宣告请求案

评析化合物“舒尼替尼”专利权无效宣告请求案无效宣告请求程序中创造性评判的举证责任分配

涉案专利（专利号：ZL01807269.0）（下称涉案专利）涉及新化合物“舒尼替尼”及其药用盐、药物组合物和制药用途，专利权人为苏根有限责任公司和法玛西亚普强有限公司。该化合物属于小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，是一种多靶点抗肿瘤药物。

由于该药物是首个被美国食品药品监督管理局批准能同时治疗两种疾病的抗癌药物，且目前国内仅有原研药上市，在国内的原研药化合物专利最早于2021年到期，国内多家企业向国家食品药品监督管理局提交了针对化合物“舒尼替尼”的药品上市注册申请，其中包括请求人石药集团欧意药业有限公司。该公司于2019年5月针对涉案专利提出专利权无效宣告请求，无效理由为权利要求1至2、4至5和10至18不具备新颖性以及权利要求1至18不具备创造性。

经审理，国家知识产权局专利局复审和无效审理部作出第42407号无效宣告请求审查决定，维持该专利权有效。

受篇幅所限，本文对决定涉及的新颖性无效理由暂不讨论，而将重点聚焦于创造性无效理由。关于创造性的无效理由，请求人提交了4组证据，由于篇幅所限，本文仅以请求人认为与涉案专利最接近的证据6的化合物13为例进行详述。该案中，请求人使用现有技术证据欲证明涉案专利化合物与现有技术披露化合物两者的技术效果相当，并以此为基础进一步提出，对于本领域技术人员而言，在现有技术所披露的化合物的基础上，去寻找与该化合物具有类似结构的替代物以及对该化合物进行结构改变得到涉案专利的化合物是显而易见的，这一针对化合物专利的挑战思路常被国内仿制药企业所采用。对于此类案件而言，判断涉案专利是否具有技术贡献的关键在于查清技术事实，这也是该类案件审查的难点，这是由于其涉及到涉案专利和当事人举证的现有技术的技术内容记载是否清楚，本领域技术人员对技术的认知状况，涉案专利以及现有技术的技术效果是否具有可比性等因素。该案在厘清技术事实的环节颇具代表性，对于创造性评判调查技术事实的过程中举证责任应当如何分配，给出了可以借鉴的审查思路。

双方各执一词

该案中，权利要求1保护以下式I化合物或其可药用盐（图1），其中， R6是取代的酰胺基，是式I化合物相对于现有技术的改进之处（现有技术对应与 R6位置为取代的烷基）。其中权利要求1的通式化合物中包括权利要求7保护的化合物“舒尼替尼”（图2）。

请求人主张涉案专利的化合物与证据6的化合物13的技术效果相当，本文重点针对该案中技术效果比较部分的审查思路进行分析。合议组调查了涉案专利和现有技术对于技术效果的公开状况，具体如下：

涉案专利涉及具有蛋白激酶调节能力和用于治疗和蛋白激酶活性反常有关疾病的化合物，这些疾病包括癌症。对于生物活性实验，涉案专利记载了体外实验和体内实验两部分。在体外实验层面，涉案专利测试了119个化合物对于PDGF、VEGF等七种蛋白激酶的体外生化实验活性，其中包括请求人主张的与现有技术结构最相近的化合物“舒尼替尼”。结果显示“舒尼替尼”对包括PDGF、VEGF等六种蛋白激酶具有调节活性。在体外实验中涉案专利还进行了细胞实验，测试了“舒尼替尼”对于PDGF、VEGF等四种蛋白激酶的依赖于配体的受体磷酸化作用和其对细胞配体依赖性增殖反应的影响以及“舒尼替尼”对于结肠癌、肺癌、神经胶质瘤和表皮样癌四种不同肿瘤的抑制活性，结果显示“舒尼替尼”对于所述四种癌细胞均具有体外抑制活性。在体内实验层面，其测试了“舒尼替尼”对于上述体外实验测试的四种癌症的抑制作用，结果显示，“舒尼替尼”在体内同样具有抑制所述四种肿瘤生长的作用。

证据6是涉案专利的专利权人在先申请的专利（即下文所述的证据3）的优先权文件，其公开了具有治疗或预防蛋白激酶引起的障碍疾病的化合物，其中化合物13的结构如图3。在针对该化合物的体外实验中，测试了该化合物对于包括PDGF、VEGF在内的三种蛋白激酶的体外生化实验活性，结果仅显示出化合物13对PDGF、VEGF这两种蛋白激酶具有调节活性；之后在PDGF、FGFR和EGFR这三种激酶诱导的BrdU掺入测定的体外细胞实验中，结果显示所述化合物对所述三种蛋白激酶也有调节活性。但是，对于体内实验层面的研究，证据6仅仅记载了实验模型，并没有进行测试实验并提供实验结果。

请求人进一步指出证据3继续了其优先权文件的实验，证据3记载了体内实验及其结果。合议组进一步核查了证据3公开的内容，证据3不仅记载了证据6化合物13的体外实验，证据3还记载了针对神经胶质瘤的体内实验。但是，其体内实验没有测试请求人作为最接近现有技术使用的上述证据6的化合物13，而是测试了化合物5（图4） ，并强调了该化合物的肿瘤抑制效果优于其它化合物，为其优选化合物。

专利权人主张，涉案专利不仅测试了所述化合物对于蛋白激酶的体外生化实验和细胞实验，还记载了“舒尼替尼”对于多种不同癌症具有抑制效果的相关的体内实验。本领域已知，体内实验比体外实验的结果更有意义，证据6没有公开体内实验的化合物和实验结果，证据3没有测试化合物13的体内实验，因此涉案专利相对于现有技术具有改善的生物活性。

厘清技术事实

面对双方当事人各执一词的状况，合议组如何厘清技术事实？

合议组查明，涉案专利和现有技术均公开了体外实验和体内实验，但是无论体外实验亦或体内实验两者均存在诸多不同。第一，在体外实验中，证据6和涉案专利两者测试的蛋白激酶数量和种类不完全相同，涉案专利测试的靶点数量和种类相对更多。而且，对于两者均进行了测试并显示出化合物对其具有调节活性的蛋白激酶，两者的测试方法不相同，且所述测试方法的不同直接影响到测试的结果。在这种情形下，合议组认为涉案专利与现有技术的体外实验结果不具有可比性。第二，证据6仅仅记载了体内实验的模型，没有进行具体化合物的测试。尽管证据3进行了体内实验的测试，但其没有使用证据6的化合物13进行体内实验，而是使用了其优选化合物5，由于证据3公开化合物5的肿瘤抑制效果优于其它化合物，因此证据3记载的体内实验结果不能代表证据6化合物13的结果。合议组认为，现有技术没有对证据6化合物13的体内实验进行测试，并且也无法预期其效果。

在这种情形下，双方当事人到底应当由谁来举证证明涉案专利与现有技术技术效果相当与否？

对于当事人举证，《专利审查指南》第四部分第八章第2.1节规定，当事人对自己提出的无效宣告请求所依据的事实或者反驳对方无效宣告请求所依据的事实有责任提供证据加以证明。在依据前述规定无法确定举证责任承担时，相关部门可以根据公平原则和诚实信用原则，综合当事人的举证能力以及待证事实发生的盖然性等因素确定举证责任的承担。没有证据或者证据不足以证明当事人的事实主张的，由负有举证责任的当事人承担不利后果。

该案中，请求人主张涉案专利的化合物相对于现有技术证据6化合物13技术效果相当，应当由请求人提供证据证明该结果。细究请求人提交的现有技术证据，其与涉案专利在效果实验部分存在诸多不同，例如测试靶点、测试方法等，且其没有测试与涉案专利最接近化合物的体内实验，也无法预期其效果，因此请求人提交的现有技术证据与涉案专利在技术效果方面无法进行比较，从而导致所述证据尚不足以支持其主张。对于涉案专利来说，涉案专利公开的体外实验和体内实验结果均证明所述化合物对多种不同的蛋白激酶具有调节活性，且对四种不同的肿瘤生长具有抑制作用。加之如专利权人强调的体外实验仅仅是对化合物活性的初步筛选，只有在体内实验中显示出活性的化合物才可能最终走向成药，因此，在无相反证据的情况下，涉案专利公开的内容切实证明了其化合物在多靶点癌症的治疗中有效。专利权人实际完成了说明其技术效果的举证责任。

鉴于专利权人的专利公开并授权在先，请求人的专利权无效宣告请求在后，如果要求专利权人在历次专利权无效宣告请求案件中一一针对请求人提交的不同证据提供不同的可供对比的实验，从举证期限上来说是不可能完成的任务，举证成本也相当可观，对专利权人而言有失公平。专利经行政机关审查授权后即推定有效，请求人如欲否定该公权力所确认之权利即应承担举证说明其主张成立之举证责任。请求人在提出专利权无效宣告请求前已经完全知晓涉案专利所述的实验及其方法，有时间和能力准备可与涉案专利进行技术效果比较的证据用以证明其观点。

综上，合议组认为，依据该案的情形，本着“谁主张谁举证的原则”，应当由请求人提供证据证明其主张。而该案中，由于请求人提交的证据不足以证明其主张的现有技术与涉案专利技术效果相当，因此，应当由请求人承担不利后果。

目前，国内药品企业大多数以生产仿制药为主，在我国不断有呼声施行药品专利链接制度之际，对于药物化合物的专利挑战已经无法回避。在该类案件审查中，查清技术事实是确定技术贡献的基础，双方当事人提供的证据是查清技术事实的依据，该案涉及的化合物创造性判断中对于技术效果评价环节举证责任分配的审查思路，既为仿制药企业在专利挑战中的证据准备提供了借鉴，也为原研药企业在专利申请的过程中如何对技术效果更好地公开以提高专利稳定性提供了参考。