十大案件 | 评析“用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂”系列发明专利权无效宣告请求案

评析“用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂”系列发明专利权无效宣告请求案相同主题发明的判断方法

二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制剂是降糖药中的突破，新的DPP-4抑制剂是抗糖药物开发的重要方向。目前已上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、维格列汀、阿格列汀等。苯甲酸阿格列汀片主要用于治疗2型糖尿病，最早由日本武田药品工业株式会社（下称专利权人）研发，于2010年在日本上市，2013年在中国获批上市，商品名为“尼欣那”。

专利权人围绕阿格列汀在中国申请了大量专利。2018年9月，针对专利权人的ZL201210332271.8（下称专利一）、ZL201210399309.3（下称专利二）和ZL200680042417.8（下称专利三）发明专利，亚宝药业集团股份有限公司（下称请求人）向国家知识产权局提出无效宣告请求。经审理，国家知识产权局于2019年2月作出第38950号审查决定，维持专利三的专利权有效；作出第38951号审查决定，宣告专利一的专利权部分无效；作出第38952号审查决定，宣告专利二的专利权全部无效。

在该系列案件中，三件专利的申请日相同，并都要求享有US60/717558和US60/747273的优先权。在专利权无效宣告请求时，请求人提交了证据4，证据4是专利权人于涉案专利最早优先权日之前提交、在最早优先权日和申请日之间公开的专利申请。请求人主张证据4已记载了与涉案专利相同主题的发明，作为涉案专利优先权基础的在先申请并非首次申请，涉案专利的优先权不成立，由此涉案专利的权利要求1相对于证据4不具备新颖性。

优先权成立的条件

优先权是《保护工业产权巴黎公约》中的一项基本原则，我国专利法第二十九条、专利法实施细则第三十二条等对国际优先权和国内优先权作出了具体规定，其中要求作为优先权的在先申请与在后申请具有相同的主题，并且该在先申请是首次申请。

关于“相同主题”，是指技术领域、所解决的技术问题、技术方案和预期的效果相同的发明或者实用新型，又称为“四要素原则”。

对于在后申请，所谓的“主题”指的是各项权利要求所涉及的“四要素”。而对于在先申请，应当考察其整个申请文件整体记载的内容，不仅限于权利要求书。在比对技术方案时，属于同一技术领域的在先申请作为一个整体披露了在后申请的该权利要求的技术方案，能够解决相同技术问题，实现同样的技术效果即可。这与新颖性条款中“同样的发明或实用新型”的判断具有相似之处。在具体实践中，可以尝试将在先的首次申请看作对比文件，考察在后申请是否具备新颖性。如果在后申请相对于在先申请不具备新颖性，通常能够享有优先权，反之则不能享有优先权。但优先权判断标准与新颖性判断标准又不完全相同，例如，某一技术特征在在先申请中为下位概念，在后申请将其扩展为上位概念时，尽管在先申请可以破坏在后申请的新颖性，但是因为后者增加了新的内容，而导致二者不属于相同主题的发明，从而不能享有该优先权。

当在后申请的某项权利要求中含有新增加的内容时，一般情况下不能享有优先权。但是，如果增加的技术特征属于从在先申请能够直接地、毫无疑义地确定的内容，或者增加的新内容对技术方案不具有实质限定作用，未导致“四要素”发生实质变化，则该增加不会导致在后申请成为主题不同的发明。

关于“首次申请”，需要判断作为要求优先权基础的在先申请是否为记载相同主题发明的首次申请。如果在该申请人提出在先申请之前还有一件更早的申请也符合“相同主题”的要求，则该“在先申请”并非首次申请，不能作为要求优先权的基础，因而在后申请的优先权不成立。

在该系列案中，证据4是专利权人早于涉案专利优先权日之前提出的更早的专利申请，如果证据4记载了与涉案专利相同主题的发明，那么作为涉案专利优先权基础的在先申请就不是首次提出的，不能作为要求优先权的基础，涉案专利优先权不成立。

综上分析，本系列案的焦点问题在于判断证据4与涉案专利是否属于相同主题的发明。

包含给药特征的内容对于技术方案的影响

一、涉及“日剂量”

专利二的权利要求1要求保护化合物I在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物通过口服给予日剂量为5毫克至250毫克的化合物I（即阿格列汀）用于治疗II型糖尿病，其中化合物I以药学上可接受的盐或游离碱的形式存在。

专利一的权利要求1要求保护药物组合物，其包含化合物I和药学上可接受的载体，其中化合物I以药学上可接受的盐或游离碱的形式存在，并且以5毫克至250毫克的日剂量给药。

证据4涉及通过使用新的DPP-4抑制剂化合物或组合物来治疗DPP-4相关疾病，例如II型糖尿病，其中记载了包括阿格列汀在内的通式化合物具有抑制DPP-4活性，具体记载了其中优选化合物尤其是阿格列汀（第一个实施例制备的目标化合物）。还对化合物的给药途径、药学上可接受的形式、如何制剂等具体技术特征进行了阐述，并验证了化合物对DPP-4的抑制活性。

与证据4相比，上述两件专利要求保护的技术方案均增加了“5毫克至250毫克的日剂量给药”的技术特征。专利权人认为由于证据4并未记载这一新增加的技术内容，证据4与上述两件专利不是相同主题的发明。

制药用途类权利要求实质上是一种制药方法类型的用途权利要求，其中涉及所治疗疾病种类的用途特征和制备方法特征对其保护范围起限定作用。而组合物权利要求中组合物的组分及其含量对权利要求起限定作用。给药特征如给药剂量等如果仅仅体现在用药过程，与制药过程无关，没有使得组合物的组分和含量发生特定变化，通常不会对制药用途和组合物权利要求带来差别。

相对于证据4，上述两件专利要求保护的技术方案均增加了“5毫克至250毫克的日剂量给药”的特征，该特征体现的是治疗过程中的用药行为，不给制药用途权利要求或组合物权利要求带来不同，因此上述两件专利分别与证据4相比，技术方案相同，属于“相同主题”。

二、涉及“单剂量形式”

专利三的权利要求1要求保护配制成单剂量形式的药物组合物，其中该单剂量形式含有5毫克和250毫克之间的化合物I，其中化合物I以药学上可接受的盐或以游离碱形式存在。

证据4公开内容如前所述，除此之外，还公开了如下具体的制剂例。（见表）

该案中，“单剂量”是指适合一次给予患者的药物剂量。虽然“单剂量”亦涉及用药过程，但是此处“单剂量形式”是一种用于单次给药的产品形式，本质上是药物组合物的一种具体表现，因此，“单剂量形式含有5毫克和250毫克之间的化合物I”中5至250毫克是在该产品中化合物I含量而非给药剂量。

将权利要求1与证据4相比，证据4未披露药物组合物中化合物4的含量范围为5至250毫克，证据4所述药物也不是用于单次给药的产品形式。此外，就证据4具体制剂例而言，其限定了具体的辅料及其含量，而涉案专利权利要求1中没有对药物的辅料及其配比进行限定也没有限定具体的剂型，并且权利要求1各组分的含量范围与证据4虽有所重叠，但不完全相同。

由于权利要求1中未对制剂形式和辅料及其用量作出限定，理论上涵盖了药学上所有可能的剂型，并可能选用药学上所有可能的辅料并确定其用量，权利要求1中化合物I的含量也包括了证据4中10至100毫克之外的数值范围，因此权利要求1与证据4技术方案不同，不属于相同主题。

三、增加实验内容对技术效果的影响

通常而言，技术方案是否相同在优先权“四要素原则”中占主要地位，如果技术方案实质相同，往往能够就此认定技术领域、技术问题和预期的技术效果相同。然而在医药化学领域，技术效果是否相同在优先权“四要素原则”中同样占据重要地位，并具有一定复杂性。一方面，当在后申请要求享有优先权时，其在先申请应当已经完成，而并非仅仅提出一个构想，医药化学领域的技术效果的预见性较差，往往需要通过必要的实验数据来证明，使得本领域技术人员能够确认在先申请已经完成。另一方面，对于药物发明而言，专利申请人提交首次申请后，往往会进一步做新剂型、新应用等拓展研发，开展从实验室实验到临床试验等深入研究。在优先权判断中，除了对比技术方案本身之外，技术效果是否相同也尤为重要。

证据4的说明书中记载了本发明化合物表现出选择性DPP-4抑制活性，对DPP-4的表观抑制常数（Ki）在约10-9M至约10-5M的范围内。

上述三件专利说明书中除了验证了DPP-4抑制活性外，还进一步针对新诊断的II型糖尿病患者展开临床试验，证实了降血糖效果，还针对小鼠开展了药物联用的降血糖研究。这些围绕II型糖尿的临床试验和小鼠研究是否使得三件专利具有区别于证据4的技术效果是判断优先权成立与否的重要部分。

证据4记载包含阿格列汀在内的化合物具有选择性DPP-4抑制活性，而具有DPP-4抑制活性意味着可以通过抑制DPP-4对GLP-1的裂解，从而刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌等机制来降低血糖，进而用于治疗II型糖尿病。因此，基于证据4记载内容能够合理确认，阿格列汀可用于II型糖尿病的治疗。而三件专利中增加记载的在糖尿病患者和小鼠上开展的降血糖研究，是对证据4已验证阿格列汀技术效果的进一步丰富和完善，二者技术效果未发生“质”或“量”的变化，未产生新的技术效果。

优先权审查时，“相同主题的发明或实用新型”的判断与新颖性条款中“同样的发明或实用新型”的判断具有相似之处，可尝试通过将在先的首次申请看作对比文件考察在后申请是否具备新颖性来判断在后申请能否享有优先权。如果在后申请相对于在先申请增加了新的技术内容，需要考虑新增加的技术内容能否从在先申请中直接地、毫无疑义地确定，来判断在后申请能否享有优先权。然而，优先权判断不能简单等同于新颖性和/或修改是否超范围的判断，比较所属技术领域、要解决的技术问题、技术方案和预期的技术效果是否相同，才能得出准确的结论。