【十大案件】｜评析“具有改变性质的葡糖淀粉酶变体”发明专利权无效宣告请求案

生物序列发明创造性评判中技术启示的确定

创造性作为专利授权实质性条件中最为重要的条款，在专利授权和确权审查中占据重要地位。在采用“三步法”评判创造性的过程中，一般通过判断“要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见”来确定发明是否具备创造性。对于“显而易见”的判断，《专利审查指南》做出了一般性规定，即需要确定“现有技术整体上是否存在某种技术启示”“这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明”。可见，正确认定现有技术给出的技术启示对于衡量发明是否具备创造性有着至关重要的作用。

在针对涉及核苷酸或者氨基酸序列的“生物序列类发明”的专利审查实践中，经常出现当事人从通过计算机分析、序列比对等生物信息学手段获取的预测信息中寻找技术启示的情形，例如，当事人声称，通过将待研究的序列与具有一定同源性的已知功能序列进行比对，进而分析预测影响其功能的结构区域，就可以获得相应的改构动机或者适用新用途的启示。在技术启示判断的过程中，如何综合考虑预测信息的作用，成为创造性判断的重点和难点。

准确把握技术启示

日前，针对请求人宜昌东阳光药业股份有限公司就专利权人丹尼斯科美国公司的ZL200780037776.9发明专利提出的无效宣告请求案，原专利复审委员会在专利权人于无效宣告程序中提交的权利要求书的基础上，作出了维持发明专利权有效的审查决定。该案中，双方当事人的争议焦点之一就在于能否依据序列比对手段获得相应的技术启示，该案的审理为专利确权阶段如何确定生物序列发明的技术启示提供了可供借鉴的审理思路。

涉案专利涉及一种改善亲本葡糖淀粉酶的比活和/或热稳定性的方法，所述方法要求在亲本里氏木霉葡糖淀粉酶中引入I43F/R/D/Y/S取代。无效请求人主张，证据2公开了亲本里氏木霉葡糖淀粉酶序列，其与涉案专利的亲本酶序列完全相同；证据1公开了一类具有改善的热稳定性或活性的黑曲霉葡糖淀粉酶变体；证据4通过序列比对的方法分析了多种来源的葡糖淀粉酶序列，证明了来自里氏木霉和黑曲霉的葡糖淀粉酶具有结构同源性，由此容易想到将两者进行序列比对以获得改构启示。且经序列比对发现，证据1中一个变体的取代位点正好对应于证据2中酶序列的I43位点，由此有动机对该位点进行氨基酸取代。在该案的审理过程中，专利权人提交了分别来源于里氏木霉和黑曲霉的两种葡糖淀粉酶的全序列比对结果以及证据4对应的期刊文章。

对此，无效决定从生物领域技术人员是否有动机把证据1的教导应用于证据2，以及证据1是否给出了相应的改构启示两个层次对现有技术给出的技术启示进行了分析，前者实质涉及不同现有技术之间结合动机的判断，后者涉及对证据1给出的序列结构改进动机的考量。

就结合动机而言，合议组认为，根据专利权人提交的全序列比对结果可知，来源于里氏木霉和黑曲霉的葡糖淀粉酶序列的同一性仅为44.6%，同时里氏木霉和黑曲霉分属不同的微生物属，由此难以想到将黑曲霉葡糖淀粉酶的改构启示直接应用于里氏木霉葡糖淀粉酶的序列中；而证据4并未考虑全长序列，仅对里氏木霉葡糖淀粉酶部分保守区序列进行了比对分析，且比对区段并不包含I43位点所在的片段，因此就更难想到将上述不同菌属来源的葡糖淀粉酶进行序列比对来获得改构启示。

就改进动机而言，证据1并没有明确指向涉案专利所述的突变位点，相反，其潜在可选的突变位点多达200多个，理论上在每个位点上都可选择与原有残基不同的其他19种氨基酸取代，请求人所提出的与权利要求1的位点相对应的位点也不属于该证据中的优选方案；同时，该证据中采用几种不同方法预测的突变位点差异非常大，显示预测结论存在很大的不确定性。可见，即使能够想到将不同来源的葡糖淀粉酶在结构上进行比较分析，在面对证据1这样近乎天文数字的不确定信息的条件下，也根本无从选择可能改善酶学性能的具体突变。

综合以上两个层次判断，所属领域技术人员由证据1、4的预测信息中并不能获得相应的技术启示，即并不会在此基础上形成有目的地将证据1所述特定位点上的氨基酸取代应用于证据2的亲本酶，以改善该酶相应性能的动机，且说明书已经通过实验表明上述特定位点上的氨基酸取代具有改善该酶特性的效果，因此，涉案专利相对于所述证据的组合是非显而易见的，具有创造性。

综合考量多种要素

从该案审查过程可以看出，在确定通过序列比对方法获得的预测结果所提供的方向和教导时，应当重点考虑现有技术中用以作为预测基础的序列所采用的方法本身的科学性和可信度、该序列信息与待验证功能的序列之间的相似性、预测的具体结构区域与其功能之间的关系（即构效关系）是否明确这三方面要素。由此给此类案件的审理提供了明确指引。

该案中，首先，证据1公开的几种预测方法的结果差异较大，且缺乏生物学实验验证，导致其科学性和可信度存疑；其次，证据2与证据1不同来源的酶序列之间结构差异较大，导致难以基于序列比对提供相对可信的构效关系预测信息，而且，现有技术整体上并未揭示葡糖淀粉酶的构效关系，相反正是涉案专利首次研究了葡糖淀粉酶的空间结构。这些信息足以证明，所属领域技术人员在涉案专利优先权日之前单纯基于序列比对所得到的预测信息和泛泛的突变位点信息难以形成相对明确的技术启示，因此对具体位点的具体突变缺乏合理的成功预期的基础上也难以形成有目的的改进动机。

亟待规范评判思路

近年来，生物测序技术迅速发展，生物信息学数据总量以每14个月翻一番的速度飞速增长，抗体、功能蛋白质、功能基因、引物、探针、SNP位点等发明主题日趋丰富，同时数据分析方法也逐步成熟，导致在现实科研生产实践中越来越普遍地利用生物信息学方法来分析预测生物序列的结构和功能，从而获得改进现有技术的动机。因此，在生物序列类发明创造性评判中，明确由生物信息学分析结果所获得的技术启示具有较强的现实意义。

生物序列类发明的突出特点主要有3点：一是发明的起点往往来自俯拾皆是的现有技术，或者追根溯源很容易找到现有技术基础，例如采用生物信息学软件确定抗体序列的CDR区，以预测新抗体结构时，发明起点就来自已知抗体序列；用软件确定诱导基因沉默所需的小干扰RNA、基因扩增所需的引物或者基因检测所需的探针时，发明起点来自已知目的基因；用软件确定新的SNP分子标记与生物体性状功能的联系时，发明起点来自该SNP分子标记所在的基因或者染色体等。二是发明所采用的技术手段通常是记载在生物技术手册中的常规方法，例如该案所用的测序技术、定点突变技术、常规的生物信息学方法以及酶活性测定实验等。三是发明目的以及所希望解决的技术问题通常也跟该领域的普遍追求相一致。这些特点就会导致创造性评判容易出现“事后之明”的问题，也就是说，如果在知晓了此类发明的技术方案后，再去考虑基于现有技术进行改进以获得发明的可能性或可行性，可能会造成对发明高度的低估，存在发明创造性评判与生产科研实践相脱离的风险。因此亟需明确和规范此类发明的创造性评判思路。

以利用序列比对方法的预测结果来确定现有技术提供的方向和教导为例，前述“现有技术中用以作为预测基础的序列所采用的方法本身的科学性和可信度”“该序列信息与待验证功能的序列之间的相似性”和“现有技术中的构效关系信息”等三方面考量要素集中体现了发明与现有技术之间技术构思的关联性、技术启示的明确性以及技术效果的可预期性。可见，以技术构思的关联性、技术启示的明确性以及技术效果的可预期性为抓手，有针对性地分析所属领域技术人员在未得知发明技术方案的前提下，仅基于现有技术的教导是否有动机改进现有技术以获得发明的技术方案，有助于规范生物序列类发明的创造性评判思路，实现合法性与合理性的有机统一。现实中，尽管生物信息学方法种类繁多、形式各异且正处于快速发展期，但是这类方法“通过运算的方式研究大量生物学数据以获得生物学规律”的共同特点决定了可遵循共同的思路以确定相应的技术启示是否存在，这也正是该案值得业内参考借鉴的价值和意义所在。

作者单位：国家知识产权局专利局复审和无效审理部 邹凯  魏聪