从复审案例探讨瑞德西韦用途发明的创造性

近日来，随着《新英格兰医学杂志》对瑞德西韦治疗效果的报道（Michelle L. Holshue et al.. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. The New England Journal of Medicine. January 31, 2020. ）及其在我国临床试验的开展，瑞德西韦走入了大众的视野。近来关于瑞德西韦的用途专利申请引起了知识产权领域热烈的探讨：譬如，申请新用途专利是否有价值、是否难以授权等。在瑞德西韦的结构及其在抗冠状病毒的应用已被现有技术公开的情况下，瑞德西韦抗新型冠状病毒这一用途有没有可能获得专利保护？

如果已知瑞德西韦可以用于治疗冠状病毒感染，那么涉及其在抗特定冠状病毒感染的应用中的发明可视为选择发明。本文作者对相关领域的复审及无效决定进行了检索，并将结合两个较有代表性的案例对已知产品的新用途（选择发明）这一问题进行剖析。该问题对于生物医药领域的专利挖掘和布局具有重要的意义。

情景一

产品的结构或组分已知，现有技术中公开了该产品可以用于一类病毒（如冠状病毒）的感染，对于后续发现的该产品针对该类病毒中某一具体病毒（如新型冠状病毒）的用途，是否没有创造性？

上图中“X”表示已知产品，“Y”表示现有技术中已知的较宽泛的用途，“Y’”表示新发现的具体用途。

案例1：

背景介绍：流感病毒分为甲型（A型）流感病毒、乙型（B型）流感病毒、丙型（C型）流感病毒和丁型（D型）流感病毒。甲型流感病毒根据H和N抗原不同，分为多个亚型，H可分为18个亚型（H1～H18），N可分为11个亚型（N1～N11），其中H1N1、H2N2、H3N2主要感染人类。2009年的甲型H1N1流感被世界卫生组织宣布为国际关注的突发公共卫生事件。当时，在医学领域也在探寻针对该种流感病毒的“特效药”、“解药”、“神药”。

涉案发明专利申请涉及“一种中药组合物在制备抗甲型H1N1流感病毒的药物中的应用”。

在现有技术中，已知该中药组合物可以抗流感病毒。具体而言，对比文件1公开了该中药组合物的组方，并公开该组合物具有治疗病毒性流感和流感病毒性肺炎的作用。此外，对比文件1还公开该组合物对SARS病毒的抑制半数有效浓度IC50为3.63mg/ml。对比文件2公开了甲型H1N1流感病毒为一种新型病毒，病人感染后的表现症状和一般流感基本相同，卫生部推荐麻黄用于甲型H1N1流感病毒治疗中的初级阶段，并建议临床治疗甲型H1N1流感病毒可以用具有抗病毒效果的清热解毒中药材为主药。另外，根据参考文献记载，该中药组合物抗甲型H3N2病毒的半数有效浓度在0.031g/ml至0.051g/ml之间。

复审合议组认为：本申请说明书所记载的内容可知，其对于甲型H1N1病毒的半数有效浓度为0.0356mg/ml至0.0596mg/ml。由此可见，本申请的中药组合物对H1N1的半数有效浓度显著低于对SARS病毒和甲型H3N2病毒，甚至不足对甲型H3N2病毒半数有效浓度的千分之一。本领域公知，半数有效浓度是引起受试对象50％个体产生特定效应的药物剂量，该数值越低，药物对受试对象的效应越强。尽管对比文件2教导了使用板蓝根、金银花、连翘、麻黄等防治甲型H1N1，但是，当流感病毒选择甲型H1N1病毒时，本申请的特定中药组合物的抗病毒效果超出了本领域技术人员的预期，该效果是根据对比文件1结合对比文件2所无法预期的，也即当流感病毒选择甲型H1N1时，技术方案整体取得了预料不到的技术效果。

该复审决定要点为：在判断一项选择发明是否具备创造性时，如果区别特征使得发明整体取得了预料不到的技术效果，则该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。

结果：复审委撤销了驳回决定，本发明专利申请最终得以授权。

案例简析：由上述复审决定可以看出，当说明书中有实验数据表明已知产品对于特定病毒的技术效果显著优于其他病毒的情况下，表明该已知产品取得了预料不到的技术效果，则存在建立创造性的可能性。值得注意的是，在上文提到的参考文献中，甚至已经公开了该中药组合物在抗甲型H3N2病毒中的实验数据。换言之，在现有技术中不仅已知该中药组合物可以抗流感病毒，甚至还知晓其可以抗甲型流感病毒的特定亚型。即便如此，在有证据表明针对新的特定亚型（如H1N1）的技术效果优于已知的亚型（如H3N2）的情况下，依然不排除新用途被授权的可能性。回到瑞德西韦的实例，即便现有技术中已知其结构、其可以用于抗冠状病毒（包括特定种的冠状病毒，如SARS冠状病毒及MERS冠状病毒），仍不能断言其在抗新型冠状病毒方面的用途没有创造性或没有授权可能性，需要综合分析现有技术及专利申请文件中记载的实验数据。

情景二

多种已知产品的组合（如联合疫苗），如何建立创造性？

案例2：

涉案发明专利申请涉及一种疫苗组合物、其制备方法和应用。该申请独立权利要求中请求保护的疫苗组合物包含以下三种具体的抗原的毒株：猪圆环病毒2型（PCV2）抗原、猪乙型脑炎病毒（JEV）抗原、猪细小病毒（PPV）抗原，同时对抗原的形式（灭活的形式）及含量进行了限定。

对比文件1公开了包含这三种具体的抗原的疫苗组合物，组合物中每种病毒抗原为灭活形式的病毒，也对含量分别进行了限定。

复审合议组认为：本发明实际要解决的技术问题是提供一种具体的含PCV2抗原、JEV抗原、PPV抗原的疫苗组合物。PCV2、JEV、PPV能引起危害养猪业的一些重要疾病以及通过相应的灭活疫苗对疾病进行预防和控制是本领域公知的，本申请权利要求1请求保护的是一种同时含有这三种病毒抗原的联合疫苗。本领域知晓，同一种病毒抗原的不同具体病毒株之间，免疫效果可能存在差别，而将不同种病毒抗原的具体病毒株制备成联合疫苗时，也可能因具体病毒株间的影响，增强或减弱相应的免疫效果。尽管对比文件1教导了灭活病毒PCV2、JEV、PPV抗原可以联用，在制备具体的三联疫苗时，本领域技术人员有动机从这三种病毒的病毒株中进行选择，并参考对比文件1公开的病毒抗原的优选含量范围，通过常规实验确定选择出效果相对优异的以特定含量存在的具体病毒株制备的疫苗组合物。但是，在没有证据表明PCV2、JEV、PPV三种已知病毒抗原的具体病毒株之间通常都可能具有协同作用的情况下，如果本申请说明书证实了权利要求1请求保护的技术方案能够产生协同作用，则应当认为所述技术方案无法预期。合议组进一步研究了说明书中记载的实验数据，发现具体的灭活病毒株PCV2 SH株、JEV的SD-2011株和PPV的HN-2011株之间存在协同作用，其中三联苗中具体病毒株的含量满足本申请权利要求1中相应的含量范围限定。也就是说，本申请权利要求1请求保护的以特定含量范围存在的灭活病毒株PCV2 SH株、JEV的SD-2011株和PPV的HN-2011株的疫苗组合物中各具体病毒株的联用组合具有协同作用，产生了预料不到的技术效果。因此，在对比文件1的基础上结合上述常规技术手段选择获得权利要求1所述的技术方案对于本领域技术人员而言是非显而易见的，故权利要求1具备创造性。

该复审决定要点为：在对选择发明进行创造性判断时，所述选择能否带来预料不到的技术效果是创造性判断的主要因素。虽然发明仅是在可能的、有限的范围内通过常规技术手段即可得到的选择，但如果选择的效果是本领域技术人员无法预期的，则所述选择发明具备创造性。

案例简析：本案中，进一步明晰了在对选择发明进行创造性判断时，“预料不到的技术效果”是创造性判断的主要因素。在生物医药领域，对于已知产品的组合，往往需要证明组合取得了预料不到的技术效果（如协同作用）。值得说明的是，从本案可以看到，即便在现有技术中已知几种抗原进行组合的方式，但如果在此基础上对具体的毒株、含量进行选择，在取得协同作用的情况下，也是可能授予专利权的。推及到瑞德西韦，如果有数据表明其与其他分子的组合取得了预料不到的技术效果，也将增加其授权的可能性。

结语与讨论

下面，将结合《专利审查指南》中关于选择发明的要求，来探讨生物医药领域选择发明的创造性。

《专利审查指南》中规定：在进行选择发明创造性的判断时，选择所带来的预料不到的技术效果是考虑的主要因素。

(1)如果发明仅是从一些已知的可能性中进行选择，或者发明仅仅是从一些具有相同可能性的技术方案中选出一种，而选出的方案未能取得预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。

 (2)如果发明是在可能的、有限的范围内选择具体的尺寸、温度范围或者其他参数，而这些选择可以由本领域的技术人员通过常规手段得到并且没有产生预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。

 (3)如果发明是可以从现有技术中直接推导出来的选择，则该发明不具备创造性。

 (4)如果选择使得发明取得了预料不到的技术效果，则该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。

从以上复审决定中看出，正如《专利审查指南》中所提到的，在生物医药领域，“选择”能否带来预料不到的技术效果是创造性判断的主要因素。从案例中可以看到，预料不到的技术效果的判断往往取决于说明书中记载的实验效果。因此，无论是在研发阶段的实验设计，还是在专利撰写中的构思，抑或审查意见或复审通知的答复，乃至复审、无效和诉讼，均可从现有技术公开的信息和发明取得的技术效果的比较，来争取建立发明的创造性。

最后，瑞德西韦相关用途的专利申请能否授权，尚需要在未来的审查中才能变得明晰。专利价值的有无、是否是高价值专利，也需要实践的检验。