我国药品专利期补偿制度的讨论和建议

本文首先对专利期补偿的立法目的和我国产业现状进行讨论，之后以此为基础对专利期补偿的资格问题做进一步分析并提出建议。

“药品专利期补偿制度”是指在药品上市许可申请时，相关专利药品在满足法定条件的情况下，可以在原有专利期基础上再获得一定时限的专利保护期。专利期的延长能够增加专利药品市场垄断的时间，获得额外收益，有利于促进制药行业的创新。2017年10月，中共中央办公厅、国务院印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简作《创新意见》），其第十七条指出，开展药品专利期限补偿制度试点。2020年10月17日，第十三届全国人民代表大会常务委员会第二十二次会议通过了关于修改《中华人民共和国专利法》的决定，自2021年6月1日起施行。其中第四十二条第三款规定，“为补偿新药上市审评审批占用的时间，对在中国获得上市许可的新药相关发明专利，国务院专利行政部门应专利权人的请求给予专利权期限补偿。补偿期限不超过五年，新药批准上市后总有效专利权期限不超过十四年。”标志着我国药品专利期补偿制度正式建立。

法规出台引发学界和业界对补偿资格的讨论，如“中国新”药品（境外已上市药品）或改良型新药是否有资格被补偿。其问题根源在于，药品专利期补偿虽然能够对企业创新起到激励作用，但考虑到我国长期以来是仿制药大国，且存在诸多未满足的需求，支付能力有限，需要仔细考虑如何制定补偿细则平衡产业发展、促进药品可及。本文认为，对相关问题的讨论应紧密结合立法目的和我国产业现状。因此本文首先对药品专利期补偿的立法目的和我国产业现状进行讨论，之后以此为基础对药品专利期补偿的资格问题做进一步分析并提出建议。

一、专利期补偿的立法目的和算法

药品专利期补偿制度始于美国1984年的《药品价格竞争与专利保护期恢复法案》（又称为“Hatch-Waxman法案”）。在全球范围来看，其立法目的主要分为两类。美国将专利权视作一种消极排他权，专利期补偿制度用来对专利权人因满足药品上市所要求的安全性有效性证据而开展的临床试验所耗费的时间以及损失的利益进行补偿[1]，欧洲的补充保护证书（SPC）考虑与此类似[2]。日本于1987年步美国后尘立法实施专利期补偿[3]，其将专利权视作一种积极的权利，药品专利权人在一定时期内无法实施专利因而需要对此进行补偿。

各国的补偿期计算方法整体意图相似，即计算专利取得后到药品上市前所耗费的时间，以此为基础计算补偿时间，但各个算法的精细程度不同，大致分为三种。第一种最粗放的是欧洲的计算方式，即首个获得欧盟成员国上市日-提交基本专利申请日-5，其中补偿期限不得超过5年，专利剩余有效期不能超过15年。我国采用了类似的算法，但将专利剩余有效期设置为了14年。第二种日本的计算方式为专利授权公告之日或对应的药品开展临床试验之日（以二者较晚者起算）与药品获得行政许可之日的时间间隔-5年，其中补偿期限也不得超过5年，需要三个变量，与欧洲相比排除掉“专利授权后但未开展临床试验”的时间，未规定最长的专利剩余有效期。第三种美国的计算方式与日本类似，但其将“专利授权后开展临床试验”的时间做减半处理，但不作减5年处理，也规定了专利剩余有效期不超过14年，需要四个变量。

二、我国产业现状

2015年两办44号文显著改善了药品监管环境，我国医药企业创新能力显著提升，境外已上市产品在我国上市加速，且国内外合作日益频繁。

1. 国产创新加速，临床急需药品仍主要由跨国企业满足

2018年起，国产创新药在历年获批新药中占比逐年攀升，近年来均超过30%，2022年达到38%[4]，标志着我国患者的需求正在逐渐被我国原创新药所满足。然而对于一些急需药品如罕见疾病和儿童药，由于市场激励不足，其仍主要由跨国企业药品所满足。如2022年上市的17种罕见疾病药品中，国产药6个均为仿制药，有4个进口专利药品直接填补临床空白，是所谓的“高值”药品[5]。

2. 跨国企业药品境内外上市时间差显著缩短

2011-2015年，境外已上市药品在我境内外上市时间差约为6年，而近年来境内外上市时间差已经显著缩短到3年。2019年起陆续有进口1类新药获批，至今已批准8个。境内外上市时间差的缩短有多方面的原因。第一是我国整体营商环境显著改善，成为全球范围内有竞争力的医药市场；第二是因为我国加速落实ICH E5指导原则，发布了多项接受境外临床试验数据的指导原则和审评规范，很多药品仅需要开展周期较短的“桥接”试验（约1年左右），一些临床急需药品可以免除临床试验上市。第三是我国临床试验机构能力、管理水平显著提升，加速落实ICH E17指导原则，具备了同步开展国际多中心临床试验的环境，完成全部临床试验可能耗时5年以上。以佩索利单抗为例，其在境内外同步开展国际多中心临床试验并同步提交上市申请，仅比美国晚获批100天。

3. 境内外合作日益频繁

每年在我国上市的药品中，具有license in背景的药品占据一定比例，2021年这一比例达到了33%[6]；我国企业license out交易也逐年增长，这标志着我国创新成果得到国际认可，这也成为这一阶段我国企业出海的重要路径，如南京传奇自主研发的CAR-T与强生合作，该药品优先选择了在美国上市。同时，境内外企业参股、收购、海外上市的情况也逐渐发生。这将导致一方面，企业和药品的主体日益模糊，难以区分“国产”还是“进口”；另一方面交易的药品可能是受让方企业暂停推进的管线，从专利申请到我国临床试验申报可能经历了很长时间。

4. 改良型新药是企业的重要策略

改良型新药是指在已知活性成分的基础上对结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化的药品。改良使药品能够满足临床需求，极大提升药品价值。如新增适应症是改良型新药中的重要类型：多适应症是多靶点或免疫检查点类药品的必然属性；我国鼓励开发罕见病用药和儿童用药，相关企业倾向于通过“新增适应症”和“老药新用”布局。新剂型是儿童用药的突破口，另外很多企业布局“高端制剂平台”以进一步优化药品递送方式达到更佳的疗效和临床适宜性。复方制剂是慢性病用药的重要类型。改良型新药是市场布局的策略。在竞争日益激烈的环境下，企业会选择优先布局小适应症或罕见病适应症上市，再继续开发其他适应症的策略以此抢占并逐步扩大市场。近年来“产品跳转”（product hipping）是企业延续药品生命周期获得持续收益的重要策略。改良使得药品在原始药品到期后继续在市场上维持“长青”状态，但这反过来会影响药品可及性。

与其他国家相比，我国改良型新药注册标准增加了“具有明确的临床优势”的条件，但未明确规定可参考的已上市药品的数据类型和方式，因而增加了研发难度，显著降低申报数量。从近两年申报情况来看，我国获批上市的改良型药品以新剂型和新增适应症为主，新适应症申报主体通常为原研药品企业，新剂型申报主体为国内企业，其对已经过专利期的药品进行改良，申报同一分子实体相同剂型的企业呈现扎堆情况[7]。

三、对专利期补偿资格问题的讨论

1. 药品专利期补偿的“新药”范围是“全球新”还是“中国新”

《专利法》第四十二条第三款中“新药”究竟指“全球新”还是“中国新”，也即注册分类中的化药5.1类和生物药3.1类是否属于专利期补偿的药品范围？作者认为“新药”范围应包括任何具有专利的，除“以仿制药或生物类似药”申报的药品。

从立法目的来看，无论是“中国新”还是“全球新”，药品研发均为满足我国监管部门要求积累证据而耗费了时间，理应给予补偿。从产业角度来看，目前“中国新”药品大多为跨国企业研制，而“全球新”药品大多为国内企业研制。支持“全球新”的人认为，第一，若将资格扩大至“中国新”将主要激励跨国企业药品研发，并延迟仿制药上市。第二，“中国新”的药品在专利申请到我国上市过程中存在“不因为提供审评审批所需证据”而消耗的时间，以此计算专利将得到更长的补偿，有可能使药品在我国专利期长于其他国专利期，不利于公平性。作者认为，对于第一个观点，当前境内外企业合作频繁，越来越难以区分药品的国别属性；而随着我国整体营商环境的优化，企业将在更加早期将我国纳入全球新药上市第一梯队计划考虑。对于第二个观点，诚然无法避免地域差异带来的药品研发、注册各环节的时间差，如license产品或其他境外已上市药品在我国专利申请时间与临床试验申报时间差较长的情况，进而导致的补偿不公平性。但这可以在兼顾公平和效率的情况下，通过以下方法解决：

1）我国在短期内、在不修改算法的前提下，可采取修正算法的方式。从域外实践来看，加拿大[8]采用了与我国和欧洲类似的计算方法，但在法规中规定，药品在“欧洲、美国、澳大利亚、瑞士或日本”注册之日起1年内提交上市申请才可获得补偿。该限制在我国应用时需要对参数进行仔细考量。参数设置需要考虑境内外上市平均时间差，以及我国当前“粗犷”算法所带来的过度补偿的问题。

2）未来可以借鉴日本算法，在引入较少变量的情况下将“专利授权后，临床试验开始前”这段时间排除在补偿范围外，以此更加精细计算补偿时间。例如在我国开展桥接试验或未开展临床试验的企业将可能因为算法中“减5年”而无法获得专利期补偿，从而保证药品可及性。但此算法仍未除外其他“不因为提供审评审批所需证据”而损耗的时间。例如，药品在境内外同时结束国际多中心临床试验后，在我国申报上市时间与首发上市国相比仍有一定的延迟，因此也应对算法进行修正、将此段时间排除在专利期补偿计算之外。

2. 改良型新药是否应该补偿以及如何补偿？

《专利法实施细则修改建议（征求意见稿）》和《专利审查指南修改草案（再次征求意见稿）》中将改良型新药获得药品专利期补偿资格限制在2.1类的一些类别和2.4类药品。本文认为，首先从立法目的出发同样不应该排除任何改良型新药获得专利期补偿的资格。另外从产业角度来看，改良型新药缺乏足够的专利或足够长的专利期保护，不利于激励企业开发改良型新药。改良型新药整体研发难度增大使得临床试验周期较长，将减损剩余专利期。例如对新增适应症而言，医药用途专利通常难以取得；原研药品“新增适应症”的现象通常在该新分子实体上市2-3年后，化合物专利对新适应症的保护期限将有所减损。然而过度补偿可能加剧产品跳转问题对药品可及性带来影响。我国已经采取了“一个专利只能补偿一次”、“一个药品只能补偿一次”、“一个专利只能对应一个药品进行补偿”的限制；同时算法减5年的处理可使得研发周期短、壁垒低的药品难以获得补偿，这在一定程度上也规避掉一些药品的“长青”布局，但也将使另一些药品，尤其是通过高端技术平台改剂型的药品难以获得补偿。补偿的方式也影响补偿效果。仍以新增适应症的补偿为例，当前存在两种补偿方式，第一种方式是同美国和欧洲一样将新适应症纳入到已经得到补偿的基础专利保护范围中[9]，这是在减损保护期的基础上提高保护效力；另一种方式是选择一个未补偿过的专利进行补偿，这是在进一步增加保护期的基础上损失保护效力。此外，补偿的方式与药品注册通道有潜在的关联。在美国和欧洲，药品新增适应症主要以“补充申请”的途径申报[10]，因此将以“纳入到已经得到补偿的基础专利保护范围”的形式进行补偿；而在日本，药品新增适应症是新的申报路径则可选择与药品对应的专利进行补偿。

因此应进一步跟踪产业改良型新药的研发进展和长青布局的情况，结合药品申报注册要求细化改良型新药专利期补偿制度。另外可给予改良型新药数据保护期，对药品上市初期的时间予以市场独占形式的保护。

注释

[1] 35 USC 156

[2] EEC 469/2009

[3] 日本《专利法》第六十七条之二

[4] 2022年中国新药注册审评报告-医药魔方

[5] 国际罕见病日｜盘点2022年我国罕见病药物加速获批上市情况. https://mp.weixin.qq.com/s/YuKRyesNMRhPtcblahI4HA

[6] 中国新药注册审评研究报告-医药魔方2021年

[7]2022国内批准上市创新药/改良型新药汇总。https://mp.weixin.qq.com/s/jkYllOTYxhssONApGlXlAg

[8] Guidance Document. Certificates of Supplementary Protection

[9] 直播回顾 | 欧洲IP实践导航：SPC的法律实践. https://mp.weixin.qq.com/s/axWS3HN3bfIVuT9mvOyt0g

[10] Study on the Legal Aspects of Supplementary Protection Certificates in the EU. 提到EMA使用Variation MA Type II变更