同一化合物不同晶型创造性的判断

【弁言小序】

近年来，在化学和医药领域的专利申请和专利权无效宣告请求案件中，药物多晶型为主题的专利日趋成为制药产业关注的热点，同时也是该领域专利审查的难点，围绕多晶型药物创造性的讨论日趋激烈，专利法第二十二条第三款成为化合物晶体专利挑战无效理由中的常见条款。本文借助某专利权无效宣告请求案例，阐述如何解读同一化合物不同晶型在专利审查中创造性的判断方法以及多晶型药物创造性的审查标准。

【理念阐述】

晶体化合物创造性的审查标准原则上应该遵循《专利审查指南》第二部分第十章关于化合物创造性的规定，同时在专利审查和司法实践中也给出了相应的指引：在现有技术对于药物多晶型问题进行研究和改进已经存在明显的改进启示的前提下，化合物晶体是否具有创造性应该集中在评价该晶型是否具有预料不到的技术效果这一焦点问题上。笔者从一件具体案例入手，对“已知化合物不同晶型是否具有预料不到的技术效果如何分析”进行探讨，从而探明在化合物晶体的创造性评价中，选择何种最接近现有技术作为比较基准最为合理、哪些方面的技术效果的考量在药物化学领域更具实际意义、提升的技术效果达到何种程度可称之为“预料不到的技术效果”这些难点问题。

【案例演绎】

某专利权无效宣告请求案，涉及阿昔替尼化合物的三种晶型：晶型XLI、晶型XXV和晶型IX。

阿昔替尼是一种用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌治疗的多靶点的小分子抑制剂。现有技术中已出现了数十种阿昔替尼的晶型，无效宣告请求人在该案中使用证据1作为最接近的对比文件，主张分别选择证据1的阿昔替尼的晶型、实施例1晶型I、实施例4a晶型IV、实施例5晶型VI中的任一个为最接近的现有技术，并主张由于涉案专利保护的晶型并非优于所有的上述晶体，因而不具备创造性。专利权人主张涉案专利的三种晶型分别取得了如下技术效果：晶型XLI和晶型XXV热稳定性高于当时现有技术中热稳定性最好的晶型IV以及进一步获得了光稳定性明显提高和过滤性更好的技术效果；晶型IX在水基药物制剂中更稳定。

在该案中，涉案专利要求保护阿昔替尼三种晶型，而证据1也涉及阿昔替尼的多种晶型。这一信息表明，阿昔替尼这一化合物在该案的申请日前已经制备得到了多种晶型，在现有技术对于阿昔替尼的多晶型现象有如此明确的技术启示的前提下，涉案专利请求保护的晶型是否具有创造性，应聚焦于涉案专利要求保护的三种晶型是否取得了预料不到的技术效果。

合议组逐一考察了该案中三种阿昔替尼的晶型的技术效果。对于要求保护的三种晶型而言，涉案专利说明书中主张：晶型XLI、晶型XXV与现有技术中已知的晶型IV比较具有改进的光稳定性，不具有形成凝聚体的倾向，具有更佳整体流动性质，且不粘附罐内探针，具有更为规则的结晶形状并形成更大晶体，具有改进的过滤速率及滤饼洗涤速率，制备方法上使用乙醇代替正庚烷可具有多个明显的优点；晶型IX是无水晶型，在水基药物制剂中更稳定。对于上述技术效果，得到验证的技术效果是：实施例6证明了在光暴露下，晶型XLI光曝露后的效价89%、晶型XXV光曝露后的效价100%，均远高于晶型IV效价34%。然而，实施例2尽管证明晶型IV在某特定水性环境中可转化成晶型IX，但这一晶型的转化实验并不能证明晶型稳定性的差异。基于上述分析，不难发现，涉案专利说明书中主张三种晶型多种技术效果，能够作为评价依据的仅在于：晶型XLI、晶型XXV相对于晶型IV而言，具有显著提升的光稳定性这一技术效果。因而，判断上述晶体创造性应聚焦于上述技术效果是否能够证明涉案专利要求保护的晶型具有预料不到的技术效果。

对于技术效果是否预料不到这一问题的考量，双方当事人持相反的意见。该案中，请求人认为涉案专利的晶型至少要比证据1中的阿昔替尼的晶型（晶型I以及晶型IV、晶型VI）都具有预料不到的技术效果才能给予专利保护，涉案专利中的晶型XLI仅比热力学最稳定的晶型IV的光稳定效果好并不足以赋予其创造性，并认为专利权人应该证明相比现有阿昔替尼晶体中光稳定性最好的晶体还具有显著提高的光稳定性才能认为该晶型在光稳定性上获得了预料不到的技术效果。专利权人则认为涉案专利要求保护的晶型比现有技术中热稳定性最好的晶型IV获得了光稳定性明显提高的技术效果足以证明其具备创造性。双方的争议焦点本质上在于：（1）晶型技术效果比较基础如何选择，即使用晶型IV作为技术效果的比较基础是否已经足够；（2）光稳定性提高这一技术效果是否属于预料不到的技术效果。

对于争论（1），本领域技术人员首先应该从现有技术中整合阿昔替尼现有晶型技术效果的信息。证据1是同一专利权人的在先请求，其中公开了阿昔替尼游离碱的多种晶型，证据1进一步明确公开了“多晶型IV是化合物1的热力学最稳定形式”，以及晶型IV在片剂中应用。本领域技术人员基于证据1公开的内容，可以理解晶型IV所具有的热力学上的优异性质，因而其能够作为阿昔替尼晶型研究的起点，而涉案专利要求保护的晶体相对于现有技术中的优选晶体（晶型IV）具有显著提高的光稳定性，足以证明其技术效果是非显而易见的。合议组在决定中指出：本领域技术人员在阅读证据1后，能够得出晶型IV是热力学稳定性最好的晶型，基于该案中并没有证据表明同一种晶体的具有良好的热力学稳定性其光稳定性必然会不佳，因而，本领域技术人员通常会选择证据1指向最优的晶体IV作为研究基础，该优选晶型的光稳定性水平通常能够代表现有技术中其他晶型的普遍水平；专利权人已经初步举证要求保护的晶型光稳定性显著优于该晶型，则完成了初步举证责任。如果质疑晶型IV光稳定性并不能代表已知的阿昔替尼晶体的光稳定性水平，那么在确权程序中，请求人负有相应的举证责任。在该案中，请求人没有提供证据证明晶型IV并不足以代表现有技术中阿昔替尼晶体的光稳定性的水平，因此，基于本案现有证据，并不足以推翻采用晶型IV作为比较基础，以确定涉案专利要求保护的晶型XLI和晶型XXV所取得的技术效果。基于如上分析，根据该案的证据，涉案专利晶型XLI和晶型XXV相对于现有技术中的晶体，具有显著提高的光稳定性。

对于争论（2），涉案专利已经初步举证证明了晶型XLI和晶型XXV取得了光稳定性显著提高的技术效果，而光稳定性这一技术效果，在制药行业中具有重要的应用价值，换言之，这种显著提高的技术效果具有普遍认可的产业价值。需要指出的是，在创造性的判断中，发明的任何技术效果都可以作为重新确认技术问题的基础，但对于产业中更为关注的技术效果无疑在创造性判断中更应成为评价的重点。具体到该案，说明书提供的光稳定性方面效果的试验数据即可作为评价其创造性的依据，而要求其各方面效果均符合实际成药的要求，实则混淆了专利创造性审查和药品注册行业准入的审查。

综上，合议组认为相对于现有的热力学最稳定的优选晶体IV，涉案专利提供了光敏性显著改善的阿昔替尼化合物的新晶型，即涉案专利保护的晶型XLI和晶型XXV，因而这两个晶型具备创造性。

然而，对于晶型IX的技术效果，涉案专利说明书中仅文字记载晶型IX在用于水基药物制剂制备的各种非水环境工艺条件下同样可以稳定存在，并未提供具体明确的效果实验对水基晶体稳定性进行效果实验，在某些条件下转晶并不代表晶体稳定性的提高。并且，本领域不存在将溶解性较差的水合物晶型进一步制备为缓释剂的改造动机。基于此，不能确定晶型IX相对于证据1公开的阿昔替尼晶型有何种预料不到的技术效果，因而，晶型IX不具备创造性。

该案是药物多晶型案件的典型案件，本文从同一化合物不同晶型的之间技术效果的比较基础出发，延伸探讨某一技术效果在药物研发中是否具有普遍意义，进而分析哪些晶型能够认为具有预料不到的技术效果，哪些晶型的技术效果并非是预料不到的。

笔者认为，在已知化合物多晶型创造性判断时，选择技术效果的比较基准是第一步，该案选择了现有技术中热稳定性最优的晶型IV作为比较基础，这一点对于成药角度是合理的。该案中，专利权人在专利申请阶段已经初步举证证明了要求保护的晶型取得了相比当时热稳定性最好的成药热门研究对象晶型IV的光稳定性显著提高的技术效果，并且基于该案中并没有证据表明同一种晶体的具有良好的热力学稳定性其光稳定性必然会不佳，因而，本领域技术人员通常会选择现有技术中最优的晶体IV进行成药的研究，专利权人完成了初步举证责任。在此基础上，请求人在确权程序中应负有相应的举证责任。然而，在该案无效阶段中，请求人并未提供证据证明晶型IV并不足以代表现有技术中阿昔替尼晶体的光稳定性的水平，因此，基于该案现有证据，不足以推翻采用晶型IV作为对照基础以确定涉案专利要求保护的晶型所取得的技术效果。第二步是判断“光稳定性提高”这一技术效果是否具有应用价值。众所周知，对于阿昔替尼此类光敏药物，提高光照稳定是重要的研究方向，因而，晶型XLI和晶型XXV取得的光稳定性显著提高的技术效果具有普遍认可的产业价值。

最后要着重指出，在聚焦于晶体技术效果的考量时，需要关注的是选择何种比较对象在现有技术中更具有代表性、哪些方面技术效果在成药开发中更为产业界所关注以及何种程度的改进是预料不到的技术效果这些具有现实意义的问题。