评析“被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药”发明专利权无效案

马库什化合物权利要求支持的判断

流感是一种由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，患者可能发生肺炎、支气管炎、鼻窦炎等并发症造成住院甚至死亡。

玛巴洛沙韦是20年来首创的新作用机制的抗流感病毒新药，其由日本盐野义制药株式会社开发，随后，罗氏制药加入该药物的研究和推广工作。2018年2月和10月，其先后在日本和美国获批上市；2021年4月，中国国家药品监督管理局批准玛巴洛沙韦（中文商品名：速福达®，英文商品名Xofluza®）上市，适应症为12周岁及以上急性无并发症的流感患者。

玛巴洛沙韦是前体药物，在生物体内转化为活性物质巴洛沙韦，发挥抗流感病毒的活性。与靶向神经氨酸酶的抗流感药物，如奥司他韦等不同，巴洛沙韦是作为流感病毒的帽依赖核酸内切酶抑制剂而抑制病毒复制的，能够在流感病毒自我繁殖的早期发挥药效。上述全新的作用机制，使得该药物能够在24小时内起效，缩短传染期并大幅度减少流感症状持续时间，因此，玛巴洛沙韦是目前获批治疗流感的首个、也是唯一一个单剂量口服药物，在整个治疗周期只需服药一次，为患者带来了更为便捷、有效的治疗方案。

在药物研发的过程中，专利权人盐野义制药株式会社随着其研究过程的逐步深入，陆续提出了一系列专利申请，围绕核心活性成分构建了相对严密的化合物专利布局。自2018年以来，多家国内制药企业向上述系列专利发起挑战。其中，本案涉及请求人刘某于2019年10月30日针对名称为“被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药”（专利号：ZL201180056716.8）的发明专利提出无效宣告请求。国家知识产权局经审理，于2021年1月7日发文作出第47328号无效宣告请求审查决定，在授权公告文本的基础上维持该专利权有效。

该案的审理焦点之一为马库什化合物权利要求能否得到说明书的支持，该问题亦是药物化合物领域专利无效案件中一直以来的基本问题和难点问题。

案情聚焦

涉案专利的权利要求1涉及如图1所示的通式化合物，其中, PR为选自-C(＝O)-PR0、-C(＝O)-PR1……的前药基团、R1a和R2a均为氢；R3a为氢、可被卤素、氰基等取代的低级烷基；B1为NR7a，以及B2为CR5aR6a，R5a和R6a均为氢……R3a和R6a可与相邻的原子一起形成5~7元的杂环……

由于请求人锚定的目标是药物活性成分玛巴洛沙韦，如图1所示，其结构中有一个三环稠合结构；而涉案专利的权利要求1在相应位置的概括是一个两环稠合结构，并在定义中限定了R3a与B2位置上的取代基R6a可以不成环，或者一起形成5~7元的杂环。因此，该案最主要的争议焦点为，权利要求1的定义中有关成环的概括能否获得说明书的支持，这也是请求人在后续诉讼过程中唯一坚持的理由。

判断请求人的上述理由是否成立，首先需要对说明书公开的内容进行全面考察。

涉案专利是在其在先发明的基础上进行的进一步研究，具体而言，是将在先发明中的化合物作为母体化合物，对其进行“前药化”，从而达到在向生物体施与后，所述前药化合物在体内被吸收而转化为母体化合物，从而发挥其帽依赖性核酸内切酶抑制活性的技术效果。（见图2）

请求人有关权利要求得不到说明书支持的具体理由主要集中于涉案专利保护的前药化合物能否制备以及具备声称的帽依赖性核酸内切酶抑制活性。

该问题的确认很大程度上依赖于母体化合物的制备和活性结果，这是因为，涉案专利中前药化合物的制备是通过将母体化合物的羟基转化为前药基团而实现的；并且在评估化合物活性时，由于需要生物体的转化，只可能在体内实验中使用前药化合物，而在体外试验中，则使用母体化合物作为试验材料。

因此，有关支持的考察应当按照以下几个层次展开：（1）有关母体化合物的制备和效果，说明书提供了何种教导和具体试验结论？本领域技术人员能够从中概括出化合物的构效关系是怎样的？（2）本领域技术人员按照说明书的教导，能否将母体化合物转化，以制得权利要求1的前药化合物？（3）前药化合物能否在生物体内顺利转化为母体化合物？

针对第一个层次，通过对说明书提供的母体化合物的通用制备方法、体外效果测试方法，以及上千个母体化合物制备例和效果例进行分析后可知，其中包括了一些三环结构的化合物，并且其环原子的数目以及其中的杂原子的个数和种类具有一定的代表性。因此，本领域技术人员在说明书上述教导的基础上，能够设计出三环结构的母体化合物的合理制备方案，并进行结构确认。更重要的是，本领域技术人员可以勾勒出专利化合物的构效关系，即权利要求1中的通式所表示的二环结构是基本核结构，是所述化合物具有帽依赖性内切核酸酶抑制活性的母核，而其他位置取代基的变化基本不会对该活性是否存在产生影响。

尽管请求人试图提供证据证明，权利要求1范围内存在如图3所示不能被合成的具体化合物，但除了该证据因真实性存疑而不能单独作为定案依据之外，需要特别指出的是，本领域技术人员在面对化学领域常见的马库什类型权利要求时，有能力将一些明显超出本领域常规认知的情形排除在权利要求的保护范围之外。具体到本案中R3a和R6a成环的情况，本领域技术人员会从合理性出发，考虑环的结构和电子排布与整个环系的关系，因不符合化学领域的基本常识而不能稳定存在或根本无法制得的“虚拟”化合物将会被合理排除在保护范围之外。

为了证明“涉案专利说明书中唯一一个具备三环结构的化合物No.682的数据是错误的，涉案专利说明书实际上并未提供任何有关三环化合物的效果例”，请求人使用了专利权人所申请的在后发明在欧洲的审查过程文件作为证据。该证据确实记载了 “专利权人承认，No.682化合物的试验结果IC50为0.0197μM，EC50为0.0035μM是笔误”，但同时也解释了这组活性数据实际上应当属于化合物No.684，“该化合物与化合物682构成一对非对映异构体，化合物682的值实际上为104nM”。显然，如果仅看到专利权人承认笔误的存在而选择性忽略其澄清后的内容，这并非本领域技术人员应当秉持的对技术事实的合理客观认知。

针对第二个层次，同样地，除了通用制备方法之外，说明书还提供了几百个由母体转化物转化为前药化合物的具体制备例。

至于第三个层次，即前药化合物的药理活性。首先，基于本专利的发明目的，前药化合物与母体化合物的结构差别仅在于-PR基团和-OH，图2式I中的“PR”基团是通过在生物体内的生理条件下由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠内细菌等引起的分解反应、而转换为图2式（II）中的-OH基，进而以母体化合物形式在体内发挥药理活性。如前所述，请求人提交的药物化学领域的公知常识性书籍中，也记载了对羟基进行前药化修饰的理论基础和一些具体方式。进一步地，说明书相关试验例8中通过测定分别对小鼠或大鼠施与母体化合物和前药化合物后药物血浆浓度变化，也进一步证实了前药化合物能够经生物体转化为母体化合物的结论。综合以上内容，本领域技术人员没有理由怀疑权利要求1所定义的前药基团-PR存在无法经体内转化为-OH的困难。

因此，请求人主张的权利要求1得不到说明书支持的理由不能成立。

启示与思考

构效关系通常是化合物发明中最为本领域技术人员所关注的内容，也是解决诸如创造性、支持、公开充分等常见问题的最主要突破口。在确定构效关系时，首先需要聚焦于专利说明书本身提供的信息，着重考虑发明对现有技术的贡献即发明核心所在、权利要求中取代基定义本身的宽窄、权利要求限定范围内的化合物相互之间的结构差异大小、说明书实施例的具体化合物，特别是进行了活性试验的那些化合物的代表性等等。需要注意的是，所谓结构差异的大小是相对的，在判断时，除了本领域技术人员的常规知识之外，更需要结合申请日当时现有技术的状况进行分析推理。

该案中，通过对以上内容进行综合考察，本领域技术人员可以总结出的化合物构效关系是，权利要求1中的通式所表示的二环结构是基本核结构，而其他位置取代基的变化基本不会对该活性是否存在产生影响。尽管请求人使用了专利权人在后发明在欧洲的审查过程文件作为证据，试图证明专利权人曾经自认“通式中某些位置上的少量改变就可能对活性产生难以预见的影响”，以此说明本专利属于构效关系密切、可预测性低的情形，但是，专利权人此时讨论的构效关系是建立在在后发明本身的结构特点、现有技术的状况以及所取得技术效果的基础上的，并不能认为这一观点必然适用于衡量涉案专利化合物的结构和技术效果。

因此，在判断权利要求能否获得说明书支持时，应当考虑说明书的全部内容，而不是仅限于具体实施方式。对于化学领域的马库什通式这种高度概括的权利要求类型而言，则更要体现“从所属技术领域的技术人员的视角出发，立足于申请日的现有技术水平，结合说明书的内容进行综合判断”的思路。