评析“新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用”发明专利权无效案

浅析具体化合物优先权、充分公开与创造性的判断

肺动脉高压是一种恶性心血管疾病，被称为“心血管疾病中的癌症”，因其发病率大约是七十五万分之一，2018年被纳入我国首批罕见病目录。

该案所涉“马昔腾坦”是埃科特莱茵药品有限公司研发的以内皮素受体为靶标的拮抗剂，通过有效阻断内皮素与受体的结合，有效延缓肺动脉高压的进程。该案系南京正大天晴制药有限公司在提交仿制药申请后，针对第ZL01820481.3号原研药化合物专利发起的专利挑战。国家知识产权局经审理后于2021年2月10日作出第48183号无效宣告请求审查决定，在专利权人提交的修改文本基础上维持涉案专利权有效。

该案授权公告的权利要求包括通式和一系列具体化合物，专利权无效宣告请求程序中经删除，仅保留化合物104和“马昔腾坦”，二者的区别仅在于氨基磺酰胺基上的烷基链，化合物104为乙基而“马昔腾坦”为丙基（见图1）。

说明书除描述化合物的结构、制备方法外，还对化合物进行了内皮素与受体结合抑制测试，“鉴定出呈现混合的和ETA选择性结合轮廓的化合物”，列出了134个具体化合物针对ETA和ETB的IC50值。对于化合物104，说明书给出了其质谱数据及针对ETA和ETB的IC50值，未记载具体的制备方法；对于“马昔腾坦”，说明书仅以表格化合物的方式记载了其结构。

具体化合物优先权的核实

本专利优先权文件中记载了化合物通式和14个制备例，给出11个具体化合物针对ETA和ETB的IC50值，未记载化合物104和“马昔腾坦”。该案一个争议焦点是，化合物104和“马昔腾坦”能否享有在先申请的优先权。

优先权制度是为了方便成员国国民就其发明创造在其本国提出专利申请后，在其他成员国申请获得专利权。基于这一目的，先后申请只有属于相同主题的发明创造时，在后申请才能享有在先申请的优先权。马库什通式作为一种特殊的化合物表达形式，通常被认为是由各取代基及不同的选择项形成的有机整体。通过总结结构共性而将类似结构的化合物发明以马库什通式的形式提交专利申请是实践中常见的，但当在先申请为马库什通式，在后申请为其范围内的具体化合物时，在后申请能否享有在先申请的优先权，就需要从正反两方面加以分析。

首先，根据新颖性判断的基本原则，“通式不能破坏该通式中一个具体化合物的新颖性”，这意味着马库什通式与其范围内的具体化合物不能被认为属于相同的技术方案，因而也不可能构成相同主题的发明创造。

其次，如果认为在先马库什通式范围内的任何一个具体化合物均可以因其被通式所涵盖而享有在先申请的优先权，则意味着在先申请将成为源源不断的“蓄水池”，申请人可以随意把优先权日之后在该马库什通式范围内进一步研究所得到的新的具体化合物贴上“优先权日”的标签，这显然有违优先权制度的初衷。

基于以上分析，决定认为，当在先申请涉及马库什通式，在后申请为该通式范围内的具体化合物时，判断在后申请能否享有在先申请的优先权，应当以该具体化合物明确或者隐含记载在在先申请中为原则，未明确或隐含记载在在先申请中的具体化合物，不能享有在先申请的优先权。

表格化合物充分公开的认定

在说明书中公开化合物的结构确认、制备方法和其用途/效果是化合物可以获得专利保护的前提条件。对于表格化合物是否满足充分公开的要求，业界一直存在不同的认识。该案中，请求人针对“马昔腾坦”提出公开不充分的挑战，症结就在于其为表格化合物。决定首先分析了化合物104的公开满足专利法第二十六条第三款的规定，在此基础上，从化合物的确认、制备和用途三个方面对“马昔腾坦”是否充分公开进行了分析。

首先，就化合物的确认和制备而言，一方面，“马昔腾坦”与化合物104的结构非常相似，二者的区别仅在于氨基磺酰胺基团连接的烷基链，化合物104为乙基，而“马昔腾坦”为丙基。从说明书方案3和其他类似实施例看，该烷基链是通过将烷基胺作为原料与氨基磺酰氯反应引入的，制备化合物104时，引入乙基的起始原料为乙胺，在制备“马昔腾坦”时，仅需要将乙胺替换为丙胺即可，因乙胺和丙胺在结构和性能上的相似性，这一替换对于本领域技术人员而言应该不存在技术障碍；另一方面，说明书还制备了类似结构的化合物115、117，二者的区别仅在于化合物115的烷基链为乙基，而化合物117的烷基链为丁基（见图2）。

在乙基、丁基的引入均不存在困难和障碍的情况下，本领域技术人员没有理由怀疑根据类似的方法不能引入丙基得到“马昔腾坦”。

其次，就化合物的用途和效果而言，争议集中在两点：一是如何理解说明书中关于效果“混合的和ETA选择性结合轮廓”的表述，二是本领域技术人员能否获知“马昔腾坦”的用途和效果。针对第一个焦点，合议组首先考察了本专利说明书，其中确实没有对该术语作明确定义；接着又考察了双方提交的现有技术证据，其中对何为“混合轮廓”也没有统一认识；之后又回到说明书，考察结合其中记载的数据能否找到规律，从而准确解释“混合轮廓”的含义，这一尝试未果，也就是说，说明书关于效果的表述确实是有瑕疵的，但是如果就此止步，得出“马昔腾坦”公开不充分的结论未免过于武断，原因在于无论是公开充分还是创造性的判断，均应当站位本领域技术人员视角，结合说明书公开的整体内容、现有技术的状况和本领域技术人员的常识综合作出。这就涉及到第二个争议焦点。一方面，确定“马昔腾坦”的技术效果，要在综合考虑整体趋势的基础上，首先考虑与之结构接近的化合物，因化合物104与“马昔腾坦”之间仅相差一个亚甲基，二者结构高度相似，能够合理预期到“马昔腾坦”应当具有与化合物104类似的技术效果；另一方面，要考察这一推论能否得到印证或者是否有相反证据推翻，化合物115和117仅相差一个亚乙基，但二者技术效果相当，可见在该案中，氨基磺酰胺基上连接的烷基链相差1-2个碳原子对于化合物的拮抗性能影响不大，事实上，专利权人在后提交的实验数据也与这一预期相吻合。

基于以上分析，决定认为，请求人关于化合物104和“马昔腾坦”公开不充分的理由不成立。

具体化合物创造性的判断

请求人以证据5公开的化合物7k（见图3）为最接近的现有技术，结合证据6、7、9和/或本领域关于电子等排的常识，评价化合物104和“马昔腾坦”不具备创造性。根据创造性判断的“三步法”，解决该争议，一是要确定区别特征及发明实际解决的技术问题，二是要判断现有技术整体上是否存在引入区别特征对化合物7k进行结构改造的启示。

首先，将化合物104、“马昔腾坦”与证据5的化合物7k相比，二者的区别有两点，但其中最重要的区别在于嘧啶环-4位磺酰胺部分不同：本专利为氮连磺酰胺基，而证据5为碳连磺酰胺基（见图4）。

其次，将化合物104和“马昔腾坦”对于ETA和ETB受体的IC50值与证据5化合物7k的相应数值进行比较，二者对于内皮素拮抗的效果基本相当。由此确定发明实际解决的技术问题是提供一种不同的对于ETA和ETB受体均有拮抗作用的化合物。

再次，现有技术对于这类化合物的构效关系已经进行了深入研究，认为嘧啶环的4-位磺酰胺部分的变化与ETA、ETB受体的活性有密切关系，且针对4-位进行的诸多取代基变化均指向在保留碳连磺酰胺基的前提下变化其他部分，在此情况下，仅基于生物电子等排理论可能还不足以认为本领域技术人员有动机将证据5化合物5k中的碳连磺酰胺基替换为氮连磺酰胺基。

基于以上分析，决定认为，请求人关于化合物104和“马昔腾坦”不具备创造性的理由不成立。

案件带来的几点启示

“公开换保护”是发明创造获得专利保护的基本要求，对专利申请如此，对于将现有技术的时间线推移到优先权日的优先权文件亦然。对于化合物发明，在说明书中公开产品的确认、制备以及用途和/或效果，本质上是要求在专利申请日时，有充分的证据表明该发明创造已经完成，其最直接也最有效的方式是在说明书中提供相应的实施例。当然，如何撰写申请文件是申请人的自由，关键是以本领域技术人员的视角看，要没有理由怀疑发明未完成，这也是第48183号决定作出如下提醒的原因：“虽然从鼓励发明创造的宗旨出发，允许在具体实施方式的基础上，结合本领域技术人员的常识和现有技术的状况，对技术方案进行适当的概括，但是当保护具体化合物时，原则上还应当将其以制备实施例或者效果实施例的方式体现在说明书中，以明确其在申请日前已经完成，仅以表格方式列举具体化合物的方式是不推荐的，也存在因超出本领域技术人员的预期而被认为公开不充分的风险。”

另外，提供与现有技术效果相当但路径不同的解决方案，是化学医药领域规避已有专利束缚的一条途径，相较于那些比现有技术效果更优的方案，这类发明获得专利保护的难度更大，原因在于路径的选择往往难以突破现有技术已有的教导。就该问题，该案着眼于分析现有技术研发的整体状况，并将路径的选择（或者区别特征的引入）难易放在整体研发状况下考察，这一分析思路对于类似案件将有一定的指导作用。