我国原创新药“泽布替尼”的专利之道

近日，来自中国的抗肿瘤药“泽布替尼”（Zanubrutinib，商品名BRUKNSATM）的新药申请获得美国药监部门FDA批准，成为了FDA批准的首个来自中国的原创新药。这款由百济神州公司开发的抗肿瘤药属于BTK抑制剂，其获批的适应症是成人套细胞淋巴瘤（既往接受过至少一项疗法）。

BTK抑制剂的业界解读

BTK的全称是布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase），在正常人体造血系统的大部分组织细胞中都有表达，而异常激活的BTK信号通路则与多种恶性肿瘤存在关联，如慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤等。截至泽布替尼获批，全球范围内仅三款BTK抑制剂获准上市。

依鲁替尼（又称伊布替尼，Ibrutinib）是第一个上市的BTK抑制剂，于2013年11月13日经FDA加速审批上市，是治疗慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤领域的首选药物，其在中国于2017年8月获批上市，商品名为“亿珂®”。依鲁替尼2017年全球销售额为44.66亿美元，2018年增长至62.05亿美元，是毫无疑义的“重磅炸弹”药物。另一个重要产品是阿斯利康公司的阿卡替尼（Acalabrutinib），该药于2017年11月在美国获批，用于套细胞淋巴瘤成人患者二线治疗。临床试验中阿卡替尼与依鲁替尼相比具有更好的疗效和较少的副作用，但受限于其相对较窄的适应症和较短的上市时间，阿卡替尼在2018年的全球销售额仅为6200万美元。百济神州公司的泽布替尼从研发开始即对标依鲁替尼，从选择性、生物利用度、副作用方面进行改进，从前期临床试验结果来看，泽布替尼明显优于依鲁替尼，未来市场表现值得期待。

在中国，百济神州于2018年8月和10月提交了泽布替尼（赞布替尼胶囊）用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤与复发/难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请，已被国家药品监督管理局纳入优先审批通道。

泽布替尼的专利保护

泽布替尼的专利布局既保证了核心技术的占位时机，又贴近技术产业化的步伐。泽布替尼最早于2014年5月在澳大利亚提交临床试验申请，在此之前的2013年，百济神州已经针对核心化合物通过《专利合作条约》（PCT途径）提交了申请号为CN2014075943的专利申请，在没有专利风险的前提下开展后续临床试验。临床试验密集期，开始针对晶型等外围专利进行布局。例如2016年7月泽布替尼在中国进入临床阶段，与此同时，百济神州于2016年8月16日通过PCT途径提交了关于泽布替尼晶型的专利申请（申请号：IB2017054955）。2016年8月19日针对用途通过PCT途径提交了申请号为CN2017098023的专利申请。2017年1月，泽布替尼全球III期临床试验启动，同年11月，百济神州针对该药物的治疗用途进一步通过PCT途径提交了申请号为US2018063068的专利申请，涉及BTK抑制剂与PD-1抗体联合用药的技术方案，该专利申请也与其产品管线相对应，2019年11月13日，百济神州PD-1替雷利珠单抗已进入最后行政审批阶段，获批上市在即。

从地域结构来看，百济神州对泽布替尼核心化合物的布局较为全面。通过专利检索，最为核心的化合物专利（申请号：CN2014075943）目前已进入了17个国家和地区，并已在中国、美国、欧洲、日本、韩国、加拿大等国家或地区获得授权，如CN104884458B、US9447106B2、US9556188B2、US10005782B2、EP2989106B1、JP6204568B2、KR101793807B1等。泽布替尼通过PCT途径提交的晶型专利（申请号：IB2017054955）目前也已进入中国、美国、欧洲、日本、韩国等国家/地区审查阶段。

比较泽布替尼在中国、美国、欧洲核心授权专利保护范围，CN104884458B、EP2989106B1、US9447106B2均涵盖了泽布替尼通式、上市的S构型化合物及其R构型异构体，除此之外还包括若干结构类似的具体化合物。用途方面，CN104884458B、EP2989106B1均保护在制备用于治疗过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症药物中的用途，US9447106B2为调节人体BTK激酶活性的方法以及治疗炎性疾病、类风湿性关节炎、B细胞增殖疾病的方法。

对依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼三代药物核心化合物的中国专利的保护范围进行纵向比较：依鲁替尼和泽布替尼专利（公告号：CN101610676B、CN104884458B）均是在通式基础上进一步优选具体结构，其中CN101610676B为“吡唑并嘧啶”类化合物，CN104884458B为“吡唑并饱和或不饱和杂环”类化合物，阿卡替尼专利则直接保护其具体结构（公告号：CN103889987B）。

竞争产品的布局借鉴

完善的专利保护是保证制药企业高额利润回报的基础，对照其竞争产品依鲁替尼，FDA橙皮书收录了32件授权专利。研发公司对依鲁替尼核心产品进行了重点布局，提交了多件关于通式、具体化合物及其制剂、用途发明等的专利申请；在此基础上，从晶型变化、制备方法、扩展适应症等多个维度进行广撒网式外围专利布局，以实现对产品多角度的专利保护。依鲁替尼核心化合物的专利到期日为2026年12月28日，而最晚到期的一组专利（公告号：US9655857B2、US10010507B2、US10213386B2）保护一种依鲁替尼固体片剂，专利到期日为2036年3月3日。上述重要专利的布局，有效地延长了依鲁替尼的专利保护时间。

泽布替尼展现出良好的选择性和疗效，未来很可能在BTK抑制剂市场占据重要一席，构建合适的专利布局路线才能有效保证药品专利“常青”化态势。展望未来，随着泽布替尼研究的继续深入以及更多专利申请的陆续公开，相信泽布替尼的专利布局也将逐步完善。