抗肿瘤药物Abraxane专利被宣告无效多家药企入局，紫杉醇市场或生变

近日，国家知识产权局专利复审委员会作出第33779号专利无效宣告审查决定，宣告阿布拉西斯生物科学有限责任公司（即美国AbraxisBioscience,LLC）第01119258.5号“用白蛋白稳定的紫杉醇在制备用于治疗实体瘤的药物方面的应用和由此获得的药物”发明专利全部无效。

本专利涉及的白蛋白稳定的紫杉醇微粒已经商品化，商品名为Abraxane，是由AbraxisBioscience, LLC（2011年被美国Celgene公司收购）研发的新一代紫杉醇药物。

2005年，Abraxane首次被美国批准用于乳腺癌治疗。2012年，被批准用于不能进行化疗或治愈性治疗的转移性非小细胞患者的一线治疗。2013年，FDA宣布批准Abraxane联合吉西他滨用于转移性胰腺癌的一线治疗。2009年，Abraxane进入中国。2015年注射用紫杉醇（白蛋白结合型）中国市场销售额约为 3614.2 万美元。

2017年5月23日，石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司针对第01119258.5号发明专利提出无效宣告请求，理由为本专利不符合专利法第26条第3款、专利法第22条第2款、第3款和第4款的规定。

为此，石药公司提交了5份证据材料，其中证据1-1、1-2为从FDA网站下载的ABRAXANE药品说明书（2005版、2015版）及其部分中文译本；证据2为WO99/00113A1的发明专利申请公开文本；证据3为标题是“紫杉醇在头颈鳞状细胞癌晚期患者中的临床II期研究终报告”的期刊文献。

请求人认为，根据ABRAXANE药品说明书记载，本专利权利要求1-5涉及的包含用白蛋白稳定的紫杉醇微粒在生理溶液中的分散体的药物无法满足贮存和运输所需的稳定性，无法在产业上制造和使用。因此，不具备实用性。本专利说明书中并未说明加入何种物质使得药物稳定，说明书对权利要求1-5的技术方案公开不充分。

对此，合议组认为，本专利说明书是否充分公开权利要求1-5的技术方案与本专利涉及的药物是否满足市售药物必须达到的稳定性要求并不直接相关。药物达到相关稳定性要求是药物进行上市销售或临床使用的基本要求，但不是判断本专利权利要求1-5技术方案是否具备实用性的必要条件。权利要求1-5的技术方案能够制造或使用，符合自然规律并且能够产生积极效果，符合专利法第22条第4款关于实用性的规定。请求人认为说明书不符合专利法第26条第3款的无效理由不成立。

（证据2）

权利要求1要求保护用白蛋白稳定的紫杉醇的微粒的制药用途，权利要求4要求保护一种用于治疗对紫杉醇敏感的实体瘤的药物。根据证据2实施例37内容显示，证据2实质上已经公开了权利要求1、4的技术方案，并且二者属于相同的技术领域，解决相同的技术问题，并具有相同的预期效果。因此证据2，权利要求1、4不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。 

权利要求3引用权利要求1的技术方案时，进一步限定微粒在生理溶液中的浓度。权利要求5引用权利要求4，进一步限定微粒的浓度。综上对权利要求1、4的评述，权利要求1、3至5不符合专利法第22条第2款规定的新颖性。

权利要求2与证据2的实施例37 相比，区别在于，权利要求2限定实体瘤是鳞状细胞癌。权利要求2实际解决的技术问题是提供白蛋白稳定的紫杉醇微粒制备治疗具体的实体癌的制药用途。而证据3已经公开了紫杉醇是治疗头颈鳞状细胞癌的有效药物，因此在证据3的启示下，将证据2公开的紫杉醇制剂用于制备治疗鳞状细胞癌的药物，对本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求3引用权利要求2的技术方案时，进一步限定微粒在生理溶液中的浓度。

因此，相对于证据2和证据3的结合，权利要求2不符合专利法第22条第3款规定的创造性，权利要求3引用权利要求2的技术方案也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

综上，第01119258.5号发明专利全部无效。

公开资料显示，Abraxane在美国最早的专利到期日为2016年8月14日。2016年3月，仿制药巨头Allergan和Actavis向FDA递交了Abraxane的ANDA申请（即简略新药申请）。目前尚无国产白蛋白紫杉醇上市，但已有多家企业进行了相关申报，包括恒瑞、石药、齐鲁、海正、正大天晴等。

其中，恒瑞、石药的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）仿制药上市申请，出现在CDE（国家食品药品监督管理总局药品审评中心）于2017年3月公示的拟纳入优先审评程序药品注册申请名单中，理由为临床急需、市场短缺。

笔者从CFDA（国家食品药品监督管理总局）查询得知，紫杉醇系列药品中，除白蛋白紫杉醇之外，紫杉醇注射液、紫杉醇原料药、注射用紫杉醇脂质体均有国产药企入局。其中，紫杉醇注射液的国产药品已达63件。可以推测，白蛋白紫杉醇或将成为国内又一仿制药热门。

在众多企业中，恒瑞、石药入手较早。此次白蛋白紫杉醇的“首仿”资格究竟花落谁家值得关注。