安进公司诉赛诺菲公司专利侵权案评析

原文标题：美最高院对专利可实施性的评判:安进公司诉赛诺菲公司专利侵权案评析

案情介绍

原告安进公司（Amgen, Inc., 原为Applied Molecular Genetics的缩写）现为全球最大的生物制药企业，其于2014年起诉指控被告法国制药商、全球第五大制药企业赛诺菲公司（Sanofi）对其关于控制低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL，即俗称的“坏胆固醇”）的多个专利构成侵权，包括本案的两个涉案专利：美国专利第8,829,165号和第8,859,741号。被告则抗辩称，两个涉案专利中的若干权利要求将导致本领域技术人员即使进行过度实验（undue experimentation）也未必能够实施，从而违反了美国《专利法》第112条关于“可实施性”（enablement）的要求，应为无效。[1]

涉案专利是对“前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型”（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的调节。LDL的受体（receptors）可移除血液中的LDL，以调节血管中LDL胆固醇的流量。PCSK9则是降解LDL受体的酵素，其与LDL受体结合并减缓血液中LDL的降解速率，从而降低细胞表面LDL受体的数量。单株抗体可能会与PCSK9结合并屏蔽后者的作用，使LDL受体可以继续调控血液中LDL胆固醇的流量。涉案专利的说明书（specification）揭示了26个单株抗体的氨基酸基因序列，其中一个是“21B12”，其商标名称是瑞百安®（Repatha®），通用名称是“依洛尤单抗”（evolocumab）；说明书同时揭示了“21B12”和另一个序列“31H4”如何与PCSK9结合，但是其最主要的、也是产生争议的权利要求，则有不同的表述。

第8,829,165号专利的相关权利要求是：

1.一种分离的单株抗体（monoclonal antibody），在与PSCK9结合时，该单株抗体会至少与下列其中之一的残基（residues）连结：S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380，或氨基酸基因粹取序列第3号（SEQ ID NO:3）当中的S381，且其中的单株抗体会阻隔PCSK9与LDL受体的结合。

19.在第一项权利要求经分离的单株抗体之中，该抗体会至少同下列的两种残基连结：S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380,或在PCSK9基因粹取序列第3号（SEQ ID NO:3）所列示的S381。

29.一种由经分离的单株抗体组成的药物，其中分离的单株抗体会至少同下列的两种残基连结：S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380,或在PCSK9基因粹取序列第3号所列示的S381，且其中的单株抗体会达到80%阻隔PCSK9与LDL受体的结合。

第8,859,741号专利的相关权利要求则是：

1.一种与PCSK9结合的分离单株抗体，其中该单株抗体与PCSK9的一个化学官能基或表位（epitope）相结合，其中至少包含237或基因粹取序列第3号的238的残基之一，并且该单株抗体可阻隔PCSK9与LDL受体相结合。

2.第一项权利要求中所指的分离单株抗体为一个中和抗体（neutralizing antibody，或NAb）。

7.第二项权利要求的分离单株抗体，为一功能性表位（functional epitope）。

本案之前曾经上诉程序并发回联邦地区法院重审。地区法院最终以依法径行判决（judgment as a matter of law, JMOL，即推翻了陪审团的认定），判认本案的两项专利不符可实施性与书面描述（written description）的要求。原告不服，再次提出上诉。

诉讼争点

本案中，对于单株抗体的全类属权利要求附带功能性限制（genus claim with functional limitations），是否符合可实施性的要求？具体而言，相关问题包括：

（一）美国《专利法》对可实施性要件的认定，究竟属于“事实问题”，应交由陪审团予以认定？抑或属于“法律问题”，应由法院自行认定，且上诉法院可完全不受下级法院解释的限制？

（二）若专利说明书足以让本领域技术人员制作和使用该专利所主张的技术方案，是否即可认定该专利已具备可实施性？抑或，必须在本领域的技术人员无需进行过度实验即可达到权利要求所主张的整个范围的情况下，才能认定该专利已具备可实施性？

上诉法院判决

联邦巡回上诉法院联邦院（U.S. Court of Appeals for the Federal Circuit）维持了特拉华州联邦地区法院（U.S. District Court for Delaware）的观点，判决涉案的权利要求当中的功能限定过于宽泛，其所给出的示例与指引又过于狭隘，会导致他人在实施时必须进行过度实验，因此不符专利可实施性的要求，应为无效。

联邦最高法院于2023年5月18日作出终审判决，维持了上诉法院的判决，认为涉案专利的权利要求未能达到美国专利法对可实施性的要求，应为无效。

上诉法院的判决理由

本案中，上诉法院从一开始就直接表明，关于可实施性的认定是“法律问题”，因此应由法院来斟酌裁量并依法认定，不受下级法院对法令解释的拘束。法院同时表示，专利法对可实施性的要求，旨在确保社会大众能够具体施行专利技术方案，因此专利说明书所披露的事项，至少应与其权利要求所主张的范围相称。若以欠缺可实施性为由挑战专利的有效性，挑战方应提出明白且具有说服力的证据（clear and convincing evidence，即具有绝对优势的举证），证明在本领域技术人员除非进行过度实验，否则将无法实施专利权利要求所主张的技术方案。至于是否需要进行“过度实验”，上诉法院适用了1988年In re Wands案[2]所确立的八项要素（通称为“Wands要素”）作为判断依据。这八项要素包括：

（一）必须进行的实验数量；

（二）专利所提供的方向或指引数量；

（三）是否存在或欠缺可行的例子；

（四）发明的性质或本质；

（五）现有技术（prior art，或在先技术）的状况；

（六）该技术领域中所需的技能；

（七）该技术的可预测性或不可预测性；

（八）权利要求的宽泛程度。

固然，专利申请的说明书并不需要陈述如何实施其所主张的技术方案的每种可能变化，但如果权利要求主张的是一个具有延伸性的范围（range）时，就必须证明所主张的技术方案在此范围内具有合理的可实施性。此外，当权利要求包含功能性的主张，而该技术的可预测性与方向指引又不特别明确时，就更需要考量本领域技术人员所需进行的实验数量，其范围不仅包括专利本身提供的具体示例（embodiment，或具体成型的样本），更应及于权利要求所主张的整个范围。

本案中，法院表示：“当权利要求同时涉及到某种结构性的主张再加上对于某些功能的表现时（例如，为达到某个目的的有效性），本院曾经说明，过度实验可能包括从无数可以具体辨识的化合物当中要识别出既符合结构性又达到功能性要求的过度实验。……对于功能性的主张所给予的限制虽然并不当然排除该权利要求仍可满足可实施性要求，但是此种包含了范围非常宽广的功能性限制文句，会对权利要求符合可实施性设下非常高的障碍。”

法院认为，涉案的权利要求都不是按照结构撰写，而是采取了把能够达成特定功能限制（与PSCK9酵素结合）的环节予以组合而撰写的“双重功能性主张”（double-function claims）。这个对结合的功能限制本身就已经足以要求“过度实验”。如果再进一步适用“Wands要素”，鉴于涉案专利的权利要求原本就已非常广泛，“Wands要素”将进一步提高必须跨越的“过度实验”门槛。本案中，原告只提供了对一小部份的抗体能够产生作用的示例，但缺乏涉案专利的权利要求的整个范围内的可预测性证据。固然，涉案专利的说明书提供了一些指引，但没有任何合理的事实发现者（指陪审团）能够肯定，说明书在上述的有限范围之外也提供了适当指引的“路线图”。法院特别指出，这并不表示专利说明书对于任何全类属权利要求都必须给出穷举式的表述或举证，法院仅检视在专利说明书给出的例示和指引范围之外，其他人还需要投入多大的努力，才能达到专利所主张的结果。本案中，涉案专利的权利要求显然会导致过度实验，因此也未能符合可实施性要求。

联邦最高法院的判决理由

再审过程中，原告安进公司向联邦最高法院请求裁决两个问题：

其一，“可实施性”是否应依联邦最高法院之前的判例归属于“事实问题”，并交由陪审团来评定？抑或应依上诉法院的见解归为“法律问题”，可由上诉法院自行认定，而无须遵照陪审团或下级法院的认定？

其二，若权利要求符合应依美国《专利法》第112条第（a）款规定，即让本领域技术人员依据专利说明书即可“制作和使用”（make and use）权利要求所主张的技术方案，是否即可认定其已满足“可实施性”的要求？抑或权利要求还必须能让本领域技术人员无须经历或进行“过度实验”，便可“达到权利要求实施例的全部范围”（to reach the full scope of claimed embodiments），即本领域技术人员无需投入相当的“时间和努力”（without substantial “time and effort”），便能辨识并做出所有（或几乎所有）的发明实施例？

这两个问题与原告此前向上诉法院提出的法律争点类似，但又有微妙细致的差异。联邦最高法院最终只同意再审第二个问题，并于2023年5月18日作出判决，以全票（9：0）维持了上诉法院的判决，即认定原告的涉案专利因未能符合“可实施性”的要求而全部无效。

联邦最高法院首先详细检视了该院对“可实施性”的既往判例，其中一些判决关系到极为知名的发明专利，如萨缪尔·摩尔斯（Samuel Morse）的电报通讯系统和托玛斯·爱迪生（Thomas A. Edison）的白炽灯（incandescent lamp）等。联邦最高法院指出，这些发明固然都是突破性的，但也不能涵盖所有同类型技术。如果专利的权利要求试图涵盖其整个类属中的制程、机器、制造或物质组合，那么，其说明书也必须能够让本领域技术人员制作和使用该类属中的所有相关技术。换言之，说明书必须完全覆盖权利要求所定义和主张的范围；主张得越多，说明书所应提供的实施例也就越多。

法院同时表示，这并不意味着说明书必须巨细无遗地描述权利要求所主张的各个类属中的每个实施例的制作或使用；在某些情况下，通过对一般性的质量予以披露，就能让本领域技术人员可靠地制作和使用权利要求所涵盖的全部主张；本领域技术人员为制作合使用权利要求所涵盖的主张而进行某种程度的测试，也并不必然导致专利无效。

总而言之，联邦最高法院最终没有接受原告对适用“可实施性”的二选一主张，也没有否定上诉法院对于过度实验的判断原则，而是认为一切都要回归法律规定的基本面，并判认涉案专利的权利要求的主张涵盖范围过于宽泛，欠缺相对应的可实施例。至于原告所提供的“路径图”，法院也认为其不足以符合可实施性要求。

案件评析

上诉法院和联邦最高法院对本案的判决结论并不令人感到意外，不过其中的法理论述还是引发了争议。

首先，上诉法院把涉案专利的权利要求定性为没有任何结构支撑的“双重功能性主张”，就存在相当的问题，因为该权利要求对PCSK9基因粹取序列第3号的结合点的结构有所定义。

其次，上诉法院行之有年的所谓“抗体法则”（antibody rule，即为了能获得支持，凡是涉及抗体的权利要求都必须包含具体明确定义的结合点与进行结合的实体的筛选方法），实际上非常难以做到，也难以符合美国《专利法》第112条规定的要件。原告虽主张在当前的科技条件下，筛选并识别出可满足权利要求所述功能的抗体并不会导致过度实验，但法院显然还是无法接受这一主张。至于第8,859,741号专利的第7项权利要求是否“比满足可实施性要求所需揭示的部分更为广泛”（broader than the enabling disclosure），恐怕也存在相当大的争议。[3]

无论如何，基于本案判决，未来，凡是涉及开放式的权利要求，包括与抗体等有关的、有各种排列组合或动态组合变化可能的实施途径的情形，专利申请人都有必要特别注意要避免使权利要求所主张的涵盖范围过于宽泛。这也意味着至少在生物技术领域，相关的专利权利要求的撰写将更有难度；对于已授权的专利，专利权人也有必要予以重新检视，确认其是否符合“可实施性”的要求，以免遭到被无效的“灭顶之灾”。此外，生物技术领域的发明专利未来可能会呈现出更加“碎片化”的景象，相关的许可活动或将更为复杂费时，交易成本也将进一步提高。本案判决究竟会对未来生物技术领域，尤其近来日益受到重视的蛋白质与抗体领域的创新研发产生怎样的冲击，还需要时间的检验。

注释：

[1]美国《专利法》第112条第（a）款规定：“……专利说明书应包含对发明及其制造和使用方式和过程的完整、清楚、简要和确切术语的书面描述，以使与该发明相关或最紧密联系的本领域技术人员能够制造和使用该发明，并且说明书还应给出实施本发明的发明人或联合发明人想到的最佳方案。”其原文为：“The specification shall contain a written description of the invention, and of the manner and process of making and using it, in such full, clear, concise, and exact terms as to enable any person skilled in the art to which it pertains, or with which it is most nearly connected, to make and use the same, and shall set forth the best mode contemplated by the inventor or joint inventor of carrying out the invention.”参见35 United States Code (U.S.C.) § 112(a)。嗣后的司法实践表明，这个条文列示了三个各自独立的法律要件：“书面描述”“可实施性”与“最佳方案”（或最佳格式）。其中，“书面描述”的要求是为了证明申请专利的发明人的确持有[possess(es)]其所主张的发明；“可实施性”是为了证明依据权利要求和说明书的描述，确实能够形成并实施专利所主张的功能。参见Ariad Pharmaceuticals, Inc. v. Eli Lilly & Co., 598 F.3d 1336 (Fed. Cir. 2010) (en banc)。至于“最佳方案”的要求，虽然国会于2011年通过《美国发明法》时已不再将其列为专利确权、无效或异议的行政程序中异议人所能主张的事项，但其依然是专利审查程序中必须审视的一个环节。参见Leahy-Smith America Invents Act (a/k/a AIA) § 15, Pub. L. 112–29, 125 Stat. 281 (2011), codified at 35 U.S.C. 282。“可实施性”是美国专利制度的专有名称，类似于中国专利制度中的“充分公开”要求，不过除了信息的充分公开，“可实施性”还明确了必须能让其他人无需过度的负担即可实施发明。另参见美国专利商标局（U.S. Patent and Trademark Office），《专利审查程序手册》（Manual of Patent Examining Procedure）§§ 2163-2165（相当于中国国家知识产权局依据《专利法实施细则》第122条制定的《专利审查指南》，但在美国的法制体系下，《专利审查程序手册》只是专利商标局的内规，除非经法院直接援引作为特定类型案件的判决依据，基本上不具任何法律效力，也不能作为当事人提出上诉的依据）。

[2]In re Wands, 858 F.2d 731 (Fed. Cir. 1988).

[3]Warren Woessner, Amgen v. Sanofi – How Wands Factors make Biotech Claims “Magically” Disappear, National Law Review, February 14, 2021, available at https://www.natlawreview.com/article/amgen-v-sanofi-how-wands-factors-make-biotech-claims-magically-disappear.