评析“B型肝炎病毒（HBV）iRNA组合物及其使用方法”发明专利权无效宣告请求案

当前，大数据、人工智能、基因技术等前沿科技发展日新月异，创新引领作用日益增强，对新领域新业态的知识产权保护提出了更高要求。

自1998年首次发现RNA干扰（RNA interference，RNAi）以来，功能基因组学、基因治疗学、药物开发等领域得以实现重大突破，两位发现者因此获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。在药物开发领域，自2001年Elbashir等人首次证明小干扰RNA（siRNA）作为基因表达抑制剂的应用以来，数百家研发企业历经二十年持续努力，终于实现了由理论向产业应用的跨越。2018年10月第一款RNAi药物获批上市，随后又有多款上市。据报道，目前国内外400余款此类药物在研，凭借候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势，有望形成继小分子药物、抗体药物之后的第三次药物研发浪潮。

2021年10月，国务院印发的《“十四五”国家知识产权保护和运用规划》指出，“要健全大数据、人工智能、基因技术等新领域新业态知识产权保护制度”。RNAi药物属于基因技术的典型代表之一。厘清此类药物的知识产权保护重点，诠释与其产业发展进程相匹配的保护规则，对于促进知识产权制度更好发挥创新激励作用、推动新领域新业态科技成果运用、助力产业转型升级和高质量发展具有重要意义。

针对请求人张某就专利权人阿尔尼拉姆医药品有限公司的发明专利（专利号：ZL201580072874.0）提出的无效宣告请求案，国家知识产权局在专利权人提交的修改文本的基础上，作出了维持发明专利权有效的审查决定。这是国内第一个关于RNAi药物的发明专利权无效宣告请求案，审理涉及对该主题的发明创造性高度、说明书是否充分公开、保护范围概括是否合理等典型法律问题的评判，为此类案件的审查标准适用提供明确指引。

准确理解保护范围

涉案专利保护一种用于抑制细胞中乙肝病毒表达的双链RNAi剂，采用基础短序列、修饰方式和配体选择三方面进行限定，其中正义链和反义链均采用“包含”的限定方式，明确在所示具体序列两端可以再添加一两个核苷酸。请求人主张，前述两个“包含”概括了过宽的保护范围，因为在所示序列两端任意添加核苷酸将导致双链RNAi失去功能，无法实现抑制乙肝病毒表达的目的。

对此，无效决定从技术原理出发作了详细分析，阐释双链RNAi核心序列与靶RNA的序列互补性是实现mRNA降解，进而抑制乙肝病毒表达的关键，因此在理解权利要求中的术语“包含”时，应当以不损害双链RNAi核心序列与靶RNA的序列互补性为前提。在此基础上，结合说明书中术语含义以及核苷酸添加规则的记载，本领域技术人员有能力采用常规技术手段加以选择验证，在核心序列的两端分别添加一到两个核苷酸形成突出端等结构，并且维持相应的基本功能活性。

这种站位本领域技术人员，以技术原理为核心阐释权利要求保护范围的审查方式，不仅明确了综合考量“序列所要实现的功能”“通常是否会在其两端添加不同的序列”“可能添加的序列对其原有功能的影响”等要素来评判“包含”类权利要求概括合理性的思路，而且划清了此类权利要求保护范围的合理边界，为后续法律问题的审理奠定了事实认定的基础。

客观评判充分公开问题

基于说明书的记载，两个关键双链RNAi的体外与体内活性数值的大小关系刚好相反。请求人主张，基于理论预期，体外与体内活性数值应该正相关，由此质疑全部实验数据的真实性，进而认为说明书未充分公开发明的技术效果。

无效决定聚焦核心争点，论述了siRNA在体内递送时存在转染效率低、脱靶效应、递送障碍等问题，同时体内的化学稳定性也因其修饰方式的差异而有所不同，从而直接影响了其在体内表现的活性水平，由此认定，真实的体内和体外活性数据恰恰是需要通过科学实验加以分析验证的，单纯的理论预期容易出现偏差，从根本上否定了质疑实验数据真实性的无效理由。

这种审查方式诠释了考察生物医药领域实验数据真实性和证明力的一般思路，即需要有针对性地结合本领域技术常识、整体现有技术状况、说明书记载的实验条件和衡量标准等方面，在充分考量影响实验数据的各个因素的情况下进行综合分析评判，说明书实验数据与理论预期存在一定偏差的事实并不必然证明该实验数据完全不可信。同时，审理结论也恰恰印证了siRNA体内效果的可预期性差，这与后续的创造性评判逻辑相一致。

合理把握发明高度

如前所述，涉案专利权利要求采用基础短序列、修饰方式和配体选择三方面的限定。单从基础短序列的结构看，发明和最接近的现有技术只有一个核苷酸不同，其它区别涉及修饰方式和配体选择的诸多差异，请求人在众多现有技术证据中也分别找到了相应的技术教导，由此主张采用常规实验加以尝试即容易获得发明的技术方案。

无效决定立足于RNAi技术自身的特点，结合涉案专利实际的技术贡献，综合考量了基础短序列、修饰方式和配体选择对于siRNA分子构效关系的整体影响，有意识地避免了单独评判每一区别技术特征的显而易见性而导致发明技术方案被割裂。

同时，无效决定既考虑了无效理由直接引用的现有技术内容，也注意以本领域技术人员的视角，完整地理解和把握每个现有技术证据整体公开的信息，以及每一证据组合方式中不同现有技术之间的联系。

例如，证据13列举了抑制乙肝病毒基因表达的数百个候选siRNA，请求人主张的最接近的现有技术即属于其中之一。但是，候选不代表应选，该最接近的现有技术的主要活性指标——体外抑制率远未达到该证据中明确界定的“有效抑制”水平，也就是说，本领域技术人员在完整理解和把握该证据的基础上，通常难以想到在众多候选序列中选取这样明确排除的序列作为基础来进行改构和修饰。

又如，各个证据公开的正反义链修饰方式多种多样，无效决定从这些差异中寻找共性，指出现有技术中为了有利于提高抑制活性，反义链通常是基本没有修饰的，不仅多个证据公开了该技术要点，而且涉案专利中的对比实验数据也印证了这一点。可见，想要本领域技术人员冒着降低抑制活性的风险，尝试在改变核心序列关键碱基的同时，针对其反义链进行所有核苷酸的修饰，何其难也。

再如，基于各个证据公开的信息，本领域存在各种不同的标准用于设计siRNA，且没有通用的设计方案，请求人提供的关键证据之一公开了在众多基于靶标序列的可能siRNA中进行选择的规律，而非设计siRNA序列的明确原则，这些规律之间存在不自洽、不兼容之处，在将其应用于siRNA设计的实践中尚需甄选确认；同时，无效决定从普遍的不兼容中寻找特性，确定其中个别兼容的共性规律，再对比前述最接近的现有技术，指出该最接近的现有技术中的siRNA序列本身恰恰不满足该共性规律，由此更没有动机在最接近的现有技术的基础上参照该关键证据来进行改构和修饰。

另外，无效决定也重点关注了技术效果的可预期性，指出涉案专利通过前述三方面核心技术手段的联合应用，实现了活性与体内稳定性的平衡，使得体内活性持续时间有效延长，超出了本领域技术人员的合理预期。这也与前述siRNA体内效果可预期性差的技术特点相印证。

正是基于上述一系列评判思路，无效决定针对RNAi发明创造性的把握作了这样的阐释：RNAi技术的基本原理及作为该技术核心的siRNA设计规则在现有技术中已有初步的研究成果，但是仅依据基本技术原理难以推知确切的siRNA序列；同时siRNA设计规则通常来源于大量序列的统计分析结果，其结论宽泛笼统、缺乏针对性，存在诸多例外的情形，序列设计的繁复规则之间还存在互相矛盾和不兼容之处，且在产业化实践中需要考虑体内稳定性、转染效率等性能的平衡，尚需设计周密、数据充分的效果实验加以选择验证，才能得到满足要求的siRNA用于基因治疗。在评判此类发明创造性的技术启示时，需要重点关注在未得知发明技术方案的前提下，本领域技术人员仅基于现有技术的教导是否有动机改进现有技术以获得发明的技术方案；同时在判断是否有动机将两篇或多篇现有技术结合从而得到发明的技术方案时，应当充分分析对于引入区别技术特征以解决发明实际解决的技术问题是否存在合理的成功预期。

正如开篇所述，加快新领域新业态知识产权立法，健全新领域新业态知识产权保护制度，不仅是全面加强知识产权保护工作、激发全社会创新活力、加快构建新发展格局的内在要求，也是我国知识产权制度进一步创新发展的重要机遇。本案在RNAi相关新技术新问题的专利法适用上做了有益的探索和尝试，有助于进一步明晰RNAi药物的知识产权保护规则，制定与产业发展进程相匹配的操作指南，从实务层面上加强新领域新业态的知识产权保护。