十大案件 | 评析“取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用”发明专利权无效宣告案

案件背景

利伐沙班是一种新型口服抗凝药，主要通过抑制凝血因子 Xa 的活性发挥抗凝作用。目前，利伐沙班已广泛用于静脉血栓栓塞性疾病的预防与治疗，以及非瓣膜性房颤的卒中预防。与同类药物华法林相比，利伐沙班具有起效迅速、疗效可预测、颅内出血发生率低、无需常规凝血监测和常规调整剂量等优势。在该药物上市之前，主要是非口服的药物如低分子肝素以及维生素K-拮抗剂，占领抗凝药物市场主导地位，对于皮下/胃肠外注射的抗凝药，其具有非选择性抗凝和口服无效的缺陷，而华法林等已有口服抗凝药又存在起效慢、治疗指数窄和出血风险高的严重问题。因此，利伐沙班这种口服Xa抑制剂上市后，迅速占领市场。利伐沙班原研由拜耳/强生联合开发，强生负责美国市场，拜耳负责美国以外的全球其他市场。利伐沙班专利授权日为2006年7月6日，最早于2008年9月获得欧盟批准上市，2009年3月，利伐沙班在国内获批上市，同年，利伐沙班进入国家医保目录，限用于下肢关节置换术后的患者。2017年，国家医保目录调整，利伐沙班又进入了新医保报销范围，临床医保报销的科室从外科扩大到了心血管内科。2020年利伐沙班全球销售额达74.98亿美元。2019年8月5日正大天晴仿制药上市申请获得国家药品监督管理局批准。截至目前，已有17家国内知名药企拿到了利伐沙班仿制药上市批件。

从专利角度来说，拜耳公司利伐沙班原研化合物专利已于2020年底到期，然而，拜耳公司针对仿制药的专利维权仍在进行，侵权诉讼涉及到多家国内知名药企，该专利成为众多仿制药企上市该品种无法回避的阻碍。多家药企为了全面扫除上市阻碍，于2019年8月开始先后针对该专利提出无效宣告请求，其中包括石药欧意、正大天晴、南京天晴、南京生命能、南京恒生等公司。本案涉及的是南京天晴于2019年12月针对该专利提起的无效宣告请求。国家知识产权局经审理，于2020年9月3日作出第45997号无效宣告请求审查决定，维持该专利权有效。该案的审理焦点集中于化合物的创造性审查中对于最接近现有技术的选取、化合物核心结构的确定，以及如何寻找技术启示的问题，上述问题也是药物化合物专利审查的难点所在。

案情聚焦

本文受篇幅所限对于决定涉及的其他无效理由不作讨论，将重点聚焦于对创造性的判断。请求人使用了较多证据组合方式，均以证据3的化合物A作为最接近的现有技术。请求人认为涉案专利要求保护的化合物与化合物A结构接近，在涉案专利并没有证明其具备预料不到技术效果的基础上，涉案专利实际解决的技术问题仅在于提供一种结构类似的Xa抑制剂。由于二者结构上存在4个取代基上的区别，请求人分别采用不同证据主张现有技术对这四个位点给出了基团替换的技术启示，从而得出不具备创造性的结论。而专利权人则认为，涉案专利要求保护的化合物与化合物A结构不接近，由此涉案专利解决的技术问题是提供一种不同母核的Xa抑制剂。然而，现有技术所有证据都不能就涉案专利的化合物母核结构给出技术启示，因此，涉案专利具备创造性。双方当事人对涉案专利实际解决技术问题的认定所引发的化合物创造性问题的判断产生了较大争议。

据此，本案合议组遵循化合物创造性评述的三步法原则。首先对涉案专利和现有技术化合物结构进行比对和分析，根据案中大量现有技术，分析了本案化合物的活性必需基团以及与现有技术中化合物的结构差异，并基于对这种结构改造所获得的用途和/或效果进行构效分析的基础上确定发明实际解决的技术问题；继而分别对各个证据是否给出了进行相应结构改造可以获得相应技术效果的技术启示作出分析，最终对是否具备创造性作出判断。具体为：

涉案专利权利要求1涉及如下结构的化合物或其可药用盐或水合物：（即利伐沙班化合物）。

证据3公开了具有Xa抑制特性的一类苄脒衍生物，其中请求人主张的最接近现有技术方案即化合物A 结构如下：

分析涉案专利化合物与证据3的化合物A的结构。二者相同点在于都具有苯基噁唑烷酮结构，区别在于：（1）权利要求1中噁唑烷酮右侧为5-氯噻吩-2-基，而化合物A为4-氯苯基；（2）权利要求1中酰胺基氮原子上为氢，而化合物A为甲基；（3）权利要求1中亚苯基对位上为3-氧代吗啉-4基，化合物A为甲脒基；（4）权利要求1中噁唑烷酮环是S异构体，化合物A未公开构型。

考察涉案专利和证据3的用途和效果。涉案专利提供了一种口服具有良好Xa抑制活性的化合物，其中利伐沙班是实施例44制备得到的化合物IC50为0.7nM，表1中公开了在动静脉分流模型（大鼠）中口服或静脉给药后的抗血栓活性，口服ED50值为3mg/kg。证据3也记载其化合物具有Xa抑制活性，虽提供了多个制备例，但并未提供效果例和具体实验数据。证据3公开的化合物通式为：

其中R1可以是-C(=NH)-NH2，R3是R5或-[C(R5)2]m-COOH5，R3与X一起还可以是-CO-N-,由此形成五元环,其中R3是-C=O,X是N；可以看出证据3通式中R1的定义均为苄脒基或其前体结构，且制备例中的化合物均是苄脒基。由于X和R3基团有多种定义，不是所有化合物均具有与涉案专利化合物共有的苯基噁唑烷酮部分。化合物A对应于通式中R3与X一起形成五元环的情形，证据3公开的制备例中一半以上化合物均没有噁唑烷酮结构。基于此，证据3给出的技术信息是该类具有苄脒结构的化合物具有Xa抑制活性。可见，虽然涉案专利和证据3的化合物具有相同用途，但根据上述构效关系的分析，不难发现，证据3中苄脒基是其发挥Xa抑制活性的必需基团，而涉案专利化合物具有吗啉结构而非苄脒结构。基于此，涉案专利实际解决的技术问题是，提供一种新型结构的Xa抑制剂。

综合考量现有技术是否给出对证据3的化合物结构进行相应改造而具备同样活性的技术启示。如上所述，证据3是一种苄脒基为活性基团的Xa抑制剂，本领域技术人员从该现有技术出发，为了获得更多不同结构的化合物，通常会选择尝试将苄脒基结构以外的其他位点取代基进行改进，而不是将其中的甲脒基替换为涉案专利化合物的吗啉基。证据4和证据7均为Xa抑制剂的综述类文章，其中列举了肽类、苄脒、双苄脒、非脒抑制剂；特别采用口袋理论指出苄脒抑制剂S1和S4口袋的苄脒结构是获得Xa抑制活性不可缺少的部分，而证据3即为该类型抑制剂。除此之外，涉案专利化合物属于非脒抑制剂，对此现有技术并未给出采用吗啉基结构替换甲脒结构的技术启示。证据6、9-13均涉及苄脒抑制剂，证据8涉及双苄脒抑制剂，进一步佐证了证据3中苄脒基团不可或缺的事实。此外，证据5是一种酰胺类Xa抑制剂，请求人主张将其实施例1的吗啉基和实施例7的氯代噻吩基分别与证据3的化合物A拼凑，但是这种对于无共同结构单元的化合物基团的替换缺乏理论依据。以上证据均指向了同一个事实，即证据3中苄脒结构是Xa抑制活性的必需基团，因此，该苄脒基中的甲脒是其不可或缺的基团，而现有技术并没有给出将该甲脒基替换为涉案专利化合物中的氧代吗啉基的技术启示。

如上所述，本案所有证据都未教导对化合物A结构进行改进，将甲脒基替换为吗啉基得到如涉案专利中化合物的噁唑烷酮并且仍具有良好的Xa抑制活性。通过以上分析，能够得出，涉案专利的化合物与最接近现有技术结构差异较大，并且相关证据均表明面对证据3的苄脒抑制剂，本领域技术人员选择改进的位点并不是使用其他基团替换苄脒，而是在保持该结构的基础上对其他结构进行改进，此外，公知常识性证据也没有给出相应结构改进的技术启示。因此，在现有证据基础上，涉案专利请求保护的化合物具备创造性。

本案中，双方当事人对于涉案专利化合物与最接近现有技术之间结构是否接近的判断产生较大分歧，因此得出了截然相反的创造性结论。无效决定从化合物最接近现有技术的寻找出发，探讨了药物化合物发明起点问题，并且详细分析了本案化合物的必需结构基团以及与现有技术化合物的结构差异和构效关系，并基于进行这种结构改造所获得的用途和/或效果确定发明实际解决的技术问题，以此确定涉案专利相对于现有技术的技术贡献，该部分内容构建了创造性三步法中阐述化合物具有突出的实质性特点的关键基础。

启示与思考

本案阐释了三步法在化合物创造性评价过程中的具体思路。对于机械比对化合物结构是否接近的误区，进一步明确了在化合物的创造性判断中，构效关系的分析是确定发明实际解决的技术问题以及分析现有技术是否存在相应技术启示的关键内容。不难看出，在三步法指导下的化合物创造性评价中，能够尽量避免机械对比化合物结构是否接近产生的主观臆断，据此得出的结论也更为客观。

药品专利纠纷早期解决机制刚刚实施，对于药物化合物的专利挑战越来越成为各药企面临的重要课题。本案对于化合物创造性的审查思路和评价方式，既为仿制药企业在专利挑战中的证据准备提供了借鉴，也为原研药企业在专利申请过程如何维护其合法利益提供了参考。