十大案件 | 评析“β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途”专利权无效宣告请求案

对制药用途发明予以合理理解和客观评判

已知药物的新医药用途（或称已知药物第二用途）是医药生物领域重要的一类发明，其意义往往并不亚于发现全新化学药物，受到各界的高度关注。本文通过对一个无效宣告请求案件的审查思路进行梳理，尝试从技术术语的理解、技术效果的确认、技术启示的判断几个方面给出合议组的思路和相关观点，希望为此类发明合理的撰写、客观的审查和全面的保护提供借鉴。

专利权维持有效

萘心安又称普萘洛尔，属于β-受体阻断剂，能阻断β1-受体，减慢心率，降低血压，可用于治疗心律失常、冠心病和高血压等，临床应用史较长，其体内药物代谢、药动学和毒理学研究较为透彻，安全性较强，用药对象包括婴幼儿等。而婴儿毛细血管瘤（简称IH）是一种常发病于面部的良性肿瘤，由于常发病于面部从而对患儿家长造成极大心理负担，已知的治疗手段主要为外科手术或激素治疗等，有效治疗手段匮乏。

涉案专利的发明人在针对患有IH的心脏病患儿用萘心安治疗心脏疾病时，意外发现对IH产生了疗效，并在此基础上进一步验证了此效果，基于此在中国申请了涉案专利的萘心安的第二制药用途发明专利申请并获得授权，授权的12项权利要求均为制药用途权利要求，主要包括萘心安及其盐用于治疗血管瘤、毛细血管瘤、毛细血管婴儿血管瘤的制药用途。

针对前述专利权，请求人提出了无效请求，其理由涵盖权利要求是否清楚简明、权利要求是否能够得到说明书支持、说明书公开是否充分、权利要求相对于相关证据是否具备新颖性、创造性等，并提交了系列证据。专利权人先后两次修改了权利要求书，经过两次修改后保留了11项权利要求，修改后的权利要求1要求保护萘心安或其药物盐在制备用于治疗毛细血管婴儿血管瘤药物中的用途，同样提交了系列反证反驳请求人的观点。国家知识产权局成立合议组对本案进行了审理，在修改的权利要求的基础上维持专利权有效。

技术术语的理解

本案中焦点之一在于修改之后“毛细血管婴儿血管瘤”的含义是否清楚，是否能够得到说明书的支持。

请求人主张：“毛细血管婴儿血管瘤”不清楚，其可能是草莓状血管瘤，也可能是葡萄酒色斑（一种血管畸形）。专利权人主张修改后的“毛细血管婴儿血管瘤”即现有技术中的草莓状血管瘤。

合议组展开了如下分析：

首先，考察专利本身记载可知，修改后权利要求1中将针对的疾病限定为“毛细血管婴儿血管瘤”，对应于说明书中记载的婴儿毛细血管瘤，说明书中记载“婴儿毛细血管瘤(IH)是最常见的婴儿软组织肿瘤，……IH由细胞类型的复杂混合物组成，包括大多数的内皮细胞，与外膜细胞相关的、树突状细胞和肥大细胞。……IH内皮细胞表现出独特的分子表型，其特征为免疫组织化学阳性……在IH的生长期，组织学研究显示内皮细胞和间质细胞均处于增殖状态(MIB1染色强阳性)”；实施例1、2中的两个患儿在用萘心安治疗之前均接受激素治疗。

其次，梳理现有技术可知，现有技术中分别记载了血管瘤、婴儿血管瘤、毛细血管瘤等的定义、分类等。例如有证据将新生儿血管瘤分为毛细血管瘤等三种，在毛细血管瘤下又分为焰色斑（葡萄酒色斑）、莓状毛细血管瘤（strawberry mark；capilliary-cavernous hemangioma）即毛细血管海绵状瘤，指出对莓状毛细血管瘤可用激素进行治疗。还有证据则将血管瘤分为毛细血管型瘤血管瘤、海绵状血管瘤等，又将毛细血管型瘤血管瘤分为杨梅样毛细血管瘤（或称莓痣）和葡萄酒斑毛细血管瘤。还有反证指出婴儿血管瘤（Infantile hemangioma）又称草莓状血管瘤，应与海绵状血管瘤和鲜红斑痣（又称毛细血管扩张痣或葡萄酒色痣）的鉴别诊断相区分。从这些证据来看，该技术领域的分类和认识较为混乱，但综合现有技术内容可知，申请日前已经对草莓状或莓状婴儿毛细血管瘤的含义、形态学，临床诊断和治疗上，整体上存在较为清晰的认知，该疾病属于具有增殖特性的婴儿毛细血管瘤，可用激素治疗，据此可与葡萄酒色斑区分开来。

通过对现有技术的整体考量，合议组认为：综合说明书中记载信息，涉案专利中的IH指的是具有增殖特性，可用激素进行治疗的IH，基于本领域技术人员在申请日时的前述认知，可确认该疾病对应于草莓状血管瘤，而非葡萄酒色斑。

作为本领域的标准或权威著作的部分申请日后公开的反证进一步对包括婴儿毛细血管瘤在内的各种婴儿血管瘤进行了定义、分类，并介绍了此类疾病的认知发展。结合对血管瘤类疾病的认知发展史的脉络的梳理，进一步佐证了合议组的内心确认，在申请日时毛细血管婴儿血管瘤应理解为草莓状血管瘤，该术语含义是清楚的。

技术效果的认定

本案中，请求人主张：说明书未提供毒性实验，说明书提供的具体治疗病例数量过少，实施例1-2均同时施用激素，血管瘤还可能自愈，无法预期治疗效果是萘心安实现，据此主张说明书公开不充分。

涉案专利说明书中记载了包括如下三个实施例在内的内容：（1）激素治疗的2月龄IH患者，发现阻塞性肥厚型心肌病，引入萘心安治疗心脏问题，意外发现IH迅速好转，继续施用萘心安，14月龄时IH已完全扁平。（2）激素治疗无效的1月龄IH患者，引入萘心安，12小时病变软化，7天IH显著好转，9月龄停药，IH未重新生长。（3）2月龄IH患者，接受萘心安治疗，7天后IH变小，7月龄IH扁平消退，8月龄停药，无任何反弹。

对于说明书中未提供毒性试验的问题，考察涉案专利记载，并梳理现有技术，合议组认为，涉案专利属于已知药物的新用途发明，在申请日前，β-阻断剂萘心安的安全性、毒副作用能得到本领域技术员的确认，说明书中对此未提供实验数据予以验证，不会导致说明书公开不充分。

对于说明书记载是否足以证实萘心安疗效的问题，虽然激素是治疗IH患者的药物，但从实施例1来看，激素治疗无效且产生了较严重的副作用，在此情况下引入萘心安，产生了疗效；从实施例2来看，激素治疗无效且IH反而扩大，引入萘心安后迅速产生疗效，据此本领域技术人员不会认为属于激素产生的疗效；实施例3单独使用萘心安治疗，同样验证了疗效；据此可确认说明书实施例反映出发明人从意外发现到重复验证再到扩大适用的实践历程，足以令本领域技术人员确信萘心安治疗IH的疗效。现有技术证据显示，IH患者确实有自愈的可能，但一般在2岁至3岁消退，5岁至6岁消失，在出生后1个月至2个月内出现，1岁内生长活跃，针对前述三个病例的患者，发病均在1岁之内，因此无法认可请求人提出的疗效可能因为自愈的主张。说明书所记载的实验数据足以令本领域技术人员确信萘心安对IH的疗效。

技术启示的判断

本案中，请求人主张的创造性评述方式包括证据A结合证据B破坏涉案专利的创造性。认为证据A公开了婴儿血管瘤的消退似乎涉及增加的凋亡，血管瘤的自然消退与增加的凋亡同时发生，触发增生的内皮细胞凋亡的试剂可以成为威胁生命的血管瘤的有效治疗剂，因为这些肿瘤由内皮细胞组成。而证据B公开了成年大鼠暴露于β阻滞剂（比如萘心安）诱导的肺组织纤维化应答，实验结果显示单独的毛细血管内皮细胞的β阻断似乎诱导这些细胞凋亡。据此可知，萘心安能够促进毛细血管内皮细胞凋亡，为此能够用于减弱毛细血管瘤的增生并加快其退化，从而将萘心安或其药物盐用于制备治疗IH的药物。

合议组注意到，首先，证据A仅是基于作者通过观察血管瘤样本切片中的细胞凋亡和细胞增生，发现婴儿血管瘤的消退似乎涉及细胞凋亡的增加，由此提出对于婴儿血管瘤生长和退化的调控的机制，提出了相应的设想，推测内皮细胞中引起凋亡的抗血管生成剂可以减弱婴儿血管瘤的增生期并加快其退化过程。然而，从本领域技术人员视角出发，无论是婴儿血管瘤和普通肿瘤，还是内源性血管生成抑制剂和外源性细胞凋亡剂都存在很大差异，这种设想尚不足以如请求人所述能明确教导本领域技术人员将促进凋亡的试剂用于治疗婴儿血管瘤。另一方面，考察证据B的整体内容，则可以看出，单独的毛细血管内皮细胞β阻断诱导这些细胞凋亡，但是同时阻滞血管内皮细胞以及成纤维细胞时，则可保护内皮细胞免于凋亡，而体内情况更为复杂，婴儿毛细血管瘤不但包含内皮细胞，还包含证据11中提及的成纤维细胞以及外膜细胞、肥大细胞和巨噬细胞等，据此无从判定萘心安在体内复杂情况下到底是诱导凋亡还是阻断凋亡。因此，本领域技术人员并不能显而易见地根据证据A和证据B得到将萘心安用于制备治疗IH药物的技术方案。

创造性的评判

我国专利法第二十五条第一款第（三）项规定：疾病的诊断和治疗方法不授予专利权。《专利审查指南》第二部分第十章第4.5.2节规定：物质的医药用途权利要求可撰写为“在制药中的应用”“在制备治疗某病的药物中的应用”等属于制药方法类型的用途权利要求。物质医药用途发明从撰写、审查到保护均存在一定特殊之处，对于已知药物的新制药用途类发明，验证药物疗效等技术效果的实验数据应要求到何种程度，如何客观判断其创造性，“本领域技术人员”的站位对于得出客观的结论非常重要。

对于药物针对的疾病术语，当现有技术存在不一致，甚至混乱矛盾时，应基于专利本身的记载，梳理各项证据中反映出的技术发展脉络，还原到申请日时本领域技术人员的合理认知，从而客观认定疾病术语的含义。对于技术效果的证实，亦应结合对特定技术领域的发展水平，基于本领域技术人员的合理认知予以客观确认。

对于此类发明的创造性评判，作为传统药物，其药理、药化等方面的研究通常也相对较为透彻。基于此，从现有技术中很容易搜集到各种蛛丝马迹的文献，比如一篇文献提及此类药物和某些体内机制相关，而其他文献又提到了某些体内机制和某类疾病相关。在此前提下，本领域技术人员是否能够根据前述现有技术显而易见地得到药物的新用途，通常应首先确定发明因其技术方案的选择所实现的技术效果，比较专利相对于最接近现有技术的区别，基于所述区别所取得的技术效果和实际解决的技术问题，再对现有技术进行整体梳理和客观把握，站位本领域技术人员，合理认知申请日时现有技术的整体发展状况，尽可能还原发明得出的过程，基于此客观判断本领域技术人员为了解决发明实际解决的技术问题是否能够显而易见地得到该发明。