“化学产品的医药用途”专利审查扩展检索方法

作者| 刘军政 国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心

“化学产品的医药用途”专利申请作为药物领域专利申请的一个分支，具有鲜明的特点。该类型专利申请技术方案简单、检索要素易于提取表达，看似容易检索，实则漏检的可能性较大。针对具体的技术方案选择合适的检索关键词的表达是该类发明检索的难点。

“化学产品的医药用途”专利申请通常采用瑞士型权利要求的表达方式，典型写法为“物质A在制备治疗B病的药物中的用途”，或者采用以机理表征的制药用途型表达方式，如“物质A在制备B酶抑制剂（或激动剂）中的用途”。这类发明技术方案简单，检索要素易于提取和表达，分类号依赖程度低，其最常规的检索方法为使用关键词“物质A+疾病B”进行检索，当然包括对A和B进行扩展，如对A进行商品名、通用名扩展，对B疾病也进行常规的扩展。在经过关键词的扩展未能有效地找到合适的对比文件的基础上，可以采用一些特殊的方式进行补充检索。

本文通过几个实际案例的介绍，简述在“化学产品的医药用途”专利审查过程中对检索要素的几种扩展检索方式。

对化合物进行扩展

1.使用CAS登录号进行扩展

一种化学产品可能涉及多种表达方式，例如一个化合物可能涉及商品名、通用名、化学名、别名、产品编号、具体结构等。如果对化合物扩展不全则存在漏检的可能，而“美国化学”会为每一种物质分配了一个专属的CAS登录号，其避免了化学物质具有多种不同的名称的麻烦，从而使得具体化合物的扩展变得轻松而全面。因此，使用CAS登录号对化合物进行扩展为本领域最常规的扩展方式。

案例1

权利要求1：6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-A]嘧啶在制备转录抑制剂药物中的用途。

权利要求2：根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述转录抑制剂药物是抗肿瘤药物。

该权利要求属于以机理表征的制药用途型权利要求，其明确了具体的适应症，即通过转录抑制抗肿瘤。基本检索思路就是在CAPLUS数据库中使用“化合物的CAS号+疾病”的检索手段，很容易获得了两篇X类文献，其分别公开了该化合物对于肺癌、乳腺癌具有治疗作用，因此，可以用于新颖性的评述。值得注意的是，对比文件1中上述化合物使用的是Dorsomorphin进行表达，而对比文件2中使用的是“Compound C”，可见对于化合物而言一定要注意CAS登录号的使用。

2.使用通用名词干进行扩展

药品一般都具有化学名、通用名和商品名。化学名是基于IUPAC制定的命名规则命名的，一般较为冗长，检索的时候不方便使用。商品名是不同的制药企业为了企业形象和产品的声誉而制定的名称，产自不同企业的同一种药物都有其各自的商品名，因此，使用商品名进行检索不能达到全面的效果。而通用名则是由世界卫生组织审定和制定的名称，中国药品通用名则是基于中华人民共和国药典委员会编写的《中国药品通用名称》制定的，每一种药物只有一个通用名，并且同类药物常采用同一词干。而一般同类药物则具有相同的治疗靶点和药理作用，例如沙坦类抗高血压药、他汀类降脂药等。利用该特点可以根据词干对化合物进行同类扩展。

案例2

权利要求1：氟非尼酮在制备治疗银屑病的药物中的应用。

本发明的技术方案较为简单，关键词很容易提取，使用“氟非尼酮+银屑病”（包括了CAS号扩展，银屑病扩展为牛皮癣等）进行检索未获得合适的对比文件。进而转变检索思路，使用药物的词干“尼酮”对化合物进行扩展，从而很容易地获得了一篇可用于本申请创造性评述的对比文件，其公开了“吡非尼酮在制备治疗牛皮癣（即银屑病）的药物中的应用”。

对疾病进行扩展

1.使用治病机理进行扩展

由于化学产品用途的不可预期性，注定了其必须依赖实验数据，而化学产品的药效学实验，无论是体外研究还是体内研究，其均与治病机理密切相关，因此，治病机理便成为了连接化学产品和制药用途之间的桥梁。一方面，一种机理可能与多种疾病相关，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）作为药物靶点，其可涉及糖尿病、肥胖、肿瘤等；另一方面，一种疾病也可能涉及多种机理，例如抗2型糖尿病剂包括了促胰岛素分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、葡萄糖激酶（GK）激动剂等，还包括上面提及的PTP1B抑制剂。目前在实质审查阶段，一般的审查操作认为：治病机理仅仅是对所治疗疾病的原因的发现，治病机理不同但所治疗疾病相同的制药用途发明不具有新颖性，即忽略了治病机理对于制药用途的限定作用，但是在检索过程中，治病机理不应该被忽视。通过治病机理对疾病进行扩展，可以有效地避免漏检。

案例1：权利要求1为，化合物Psiguadial A在制备治疗急性肾衰药物中的应用。基于基本检索思路，首先使用“化合物+疾病”的检索表达式未获得合适的对比文件，检索到一篇现有技术，记载了：从番石榴叶70%乙醇提取物石油醚部位中得到的化合物Psiguadial A、Guajadial和Psiguadial B，其均具有二醛杂源萜骨架结构，研究结果表明这3个化合物均与PPARγ有结合力，有望通过激活PPARγ受体发挥抗糖尿病活性。虽然该对比文件记载的化合物Psiguadial A的适应症为糖尿病，但是其同时公开了该化合物具有激活PPARγ受体的作用。检索人员进而使用“机理+疾病”进行检索，获得了另一篇对比文件，其公开了：PPAR激动剂具有良好的肾脏疾病治疗作用，PPAR是肾脏疾病治疗药物研发的重要靶点；在甘油致急性肾衰大鼠肾损伤模型中，肾脏PPARγ表达降低，PPARγ激动剂可通过上调PPARγ基因表达，减少甘油致急性肾衰大鼠肾损伤时血管紧张素Ⅱ和血栓烷A2的产生和激活，以降低其血管收缩作用从而用于急性肾衰的治疗。两篇对比文件结合可以用于本发明创造性的评述。

2.使用发病部位进行扩展

疾病的发生发展与特定的系统和器官密不可分，许多疾病名称中也因此涉及了人体器官，即发病部位。如肝硬化、肾炎、脑卒中等，这些特定的疾病很多都有其固定形式的英文表达，如肝硬化对应的英文为hepatocirrhosis或cirrhosis，脑卒中对应的英文表达为stroke或cerebral apoplexy，肾炎对应的英文表达为nephritis。

当检索人员使用这些固定表达形式作为关键词难以获得对比文件时，可以进行如下扩展：如肝硬化即为肝脏部位发生了硬化，则可以使用“肝脏+硬化”扩展，肾炎即为肾脏部位发生了炎症，可以使用“肾脏+炎症”进行扩展，通过对发病部位加疾病进行扩展，可以有效地防止漏检。

案例2：权利要求1为，钓樟酮在制备治疗肝炎药物中的用途。

检索人员使用“钓樟酮+肝炎（固定表达形式为hepatitis）”的常规表达进行检索，未获得合适的对比文件，进而对肝炎进行扩展，使用“肝+炎”的表达方式，从而获得了一篇X文件，其公开了：钓樟酮在体外和体内均具有对LPS诱导的促炎细胞因子NO、TNF-α和PGE2产物的抑制作用，通过在炎症疾病的病理学上抑制转录因子NF-κB的活化和抑制I-κB蛋白质降解进而下调iNOS和COX-2的表达从而发挥抗炎作用，在小鼠模型中LPS介导的炎症主要发生在肝脏中。该对比文件中并未出现“hepatitis”的表达，通篇介绍了钓樟酮的抗炎作用机理，出现了大量“inflammation（即炎症）”的表达，并公开了lungs（肺）、liver（肝）等发病部位。因此，在对疾病进行检索时，可以适当地使用发病部位进行扩展。

使用药理评价模型进行扩展

化合物的药理活性需要实验数据的支持，而药效学实验一般都遵循先体外再体内的顺序，一般的疾病都相应地有其对应的药理评价模型，如动物模型、细胞、特定的酶等。因此，特定的模型对应特定的疾病，这为疾病的扩展提供了一种新的思路，即通过本领域常用的药理评价模型进行扩展。

案例3：权利要求1为，藤黄酮F在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。

通过常规“藤黄素F+癌”的扩展检索，未获得合适的对比文件。通过本申请说明书的记载，本发明采用了MTT法测定了藤黄素F对人食管癌细胞Eca109的抑制作用，这启发了笔者的检索思路。MTT法是常规的检测细胞存活和生长的方法，可用于大规模的抗肿瘤药物筛选和细胞毒性试验，而对抗肿瘤药物筛选时，一般都会对临床常见的肿瘤的代表性细胞进行普筛，进而初步了解化合物的抗肿瘤效果。常见的肿瘤细胞包括：乳腺癌细胞MCF-7、宫颈癌细胞Hela、肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG-2、结肠癌细胞HT29等。因此，将癌症进一步扩展到上述具体的细胞时，获得了一篇X文件，其公开了：藤黄酮F对细胞MCF-7、NCI-H460、Hela的细胞毒IC50值，显示了其对这3种肿瘤细胞均具有细胞毒活性。该对比文件全文并未出现癌或肿瘤的表达，仅仅出现了细胞毒的表达。可见，如果不采用常见的肿瘤细胞对于癌症进行扩展，这篇对比文件很可能会被遗漏。