浅谈裸花紫珠中药单方制剂的创新趋势

近年来，我国中医药产业的发展受到越来越多的关注，中药如何实现现代化，如何走向世界舞台成为人们热议的焦点。中药走向国际化，需要我们对药物原料及其制剂的成分、药理作用有明确的认识，相对于成分复杂的中药复方而言，中药单方制剂的活性成分、药物作用机理等更为明确，因此开发中药单方制剂是中药现代化发展的一条重要途径。

裸花紫珠是一味近年来研究较多且研究较为成熟的单方中药品种，来源于马鞭草科植物（Callicarpan nudiflora Hook. et Arn.）。为了了解中药产业中单方药物的专利布局状况，本文以裸花紫珠品种为考察样例，分析中药单方药物的创新方向与布局情况。

成为热门研究

笔者以“裸花紫珠”“Callicarpa nudiflora”为关键词，在incopat专利数据库中进行专利检索，检索日期截至2019年7月1日，检索范围为中国及国外专利申请，人工剔除非药用、非单方的专利数据，最终的检索样本总量为86件，其中中国专利申请85件，国外专利申请1件。

2004年，关于裸花紫珠的专利申请开始出现，在2013年至2015年出现申请量的高峰，申请量最高的年份为2014年，申请量为13件，该申请高峰的时间分布与文献记载的裸花紫珠研究高峰期2012年至2015年重合。表明裸花紫珠是在近些年才被广泛研究和关注的中药品种，对于这个品种的研究热潮在2018年后逐渐退去。

笔者将裸花紫珠相关专利申请的技术主题分为制剂、药材提取、加工方法、用途、检测方法五大类。根据申请量由高到底排列，各技术主题申请量排列顺序为药材提取（占比42%）、制剂（占比30%）、检测方法（占比16%）、用途（占比11%）、加工方法（占比1%）。

申请量最大的药材提取相关的申请共35件，其中要求保护的主题为提取方法的专利申请10件，主题为提取物产品的共25件，提取产品中要求保护所获得的单体成分共5件。这些提取相关的申请中，使用的主要提取工艺涉及溶剂提取、超临界提取、酶解提取，分离纯化方法包括大孔树脂吸附、溶剂萃取等。提取物成分涉及总苷类、挥发油、黄酮、鞣质、萜类、苯丙素苷类、苯乙醇苷类；提取有效部位主要涉及不同的石油醚萃取有效部位。在要求涉及提取物的申请中，有以某类活性提取物或某个提取部位作为保护对象的，也有将不同的活性提取物按特定配比组合后将组合物作为保护对象的。

关于制剂的相关专利申请共26件，涉及的制剂类型包括软胶囊、滴鼻剂、分散片、泡腾颗粒、注射液等，对裸花紫珠制剂类型的开发较为完善，几乎涉及所有制剂类型。

关于检测方法的相关专利申请共14件，主要涉及活性成分含量检测方法和指纹图谱建立方法。含量检测方法相关的申请中所检测的活性成分包括单体成分毛蕊花糖苷、木犀草素、5,4′-二羟基-3,7,3′-三甲氧基黄酮，检测方法中还包括对某类总成分的含量测定，如鞣质、总酚类、黄酮类。

用途相关的专利申请共10件，涉及的功用包括抗肠病毒、抗呼吸性病毒、治疗术后粘连、解酒保肝等。加工方法相关的专利申请为1件，涉及裸花紫珠饮片及其制备方法。

由上可以看出，裸花紫珠单方药物申请涉及的技术主题比较全面，该品种的研究开发已较为完善。

按照个人、科研机构、企业或非科研单位分类统计申请人的申请数量，结果显示申请人为个人的10件，申请人为科研机构的共16件，申请人为企业或非科研单位的63件（其中部分申请由两类申请人组成）。可见，对于裸花紫珠这个品种的主要申请人是企业和科研机构，这与中药复方申请人的构成有极大差异，其主要原因在于中药单方制剂的研究主要集中在活性物质或活性部位，这种研究需要依靠专业的实验室条件以及精密仪器设备，个人较难独立完成。企业申请较多表明该品种具有较大的产业价值。

九芝堂股份有限公司和普正药业有限公司在申请量上具有绝对的领先地位，两家公司的研发重点都在于裸花紫珠药材提取相关方法和产品。

笔者分析了全部申请的审查状态，结果显示86件申请中有28件处于审查中或待审查阶段，30件获得授权，驳回或视撤状态的申请共27件，复审案件1件。可以看出在实审已结案案件中，授权量占总量的约51.7%。授权申请的技术主题分布为：提取11件、制剂7件、检测方法8件、用途4件，从授权量与申请量的比值看，授权比例较高的技术主题是检测方法和用途。

国外对于裸花紫珠的专利申请和保护几乎为空白，外国申请人没有在中国提交任何相关专利申请，外国申请人在全球范围内，仅有一份日本专利申请（专利申请号：JP2006035045），且已获得专利授权。

与此同时，在该领域，中国申请人也不热衷于海外专利布局，仅有苏州润新生物科技有限公司在中国国内提交专利申请的同时，通过《专利合作条约》（PCT）途径进入欧洲、美国进行专利布局，并已在欧洲获得授权。

把握创新趋势

从裸花紫珠申请的主题分布即可看出，对于中药单方产品的专利保护，主要的研发方向在于新剂型及活性部位提取物。但是对于剂型的研究，如果仅停留在使用常规辅料、常规工艺制备传统剂型是较难获得授权的，中药单方药物仍需要投入力量提高制剂的创新性，如研发缓释制剂、靶向制剂等。另外，提高传统制剂的品质也是中药企业技术创新的一个很好途径，而这一点常常被忽视。综合研发成本与获得专利权的可能性两个因素，中药剂型的改进型发明对于研发实力不强的中小企业来说是一个很好的创新方向。

对于单方药物提取物的创新研究，提取获得具有高活性的新单体成分是新药开发的重要途径，但是对于常用药材来说，这个研发方向较难得到能够获得专利保护的成果；并且由于中药材活性成分复杂，其药效可能是多种成分协同作用的结果，因此提取的目标不一定的成分越单一越好。从裸花紫珠的专利申请情况看，目前出现了许多请求保护有效部位提取物的组合物的专利申请，一方面通过标准化的提取程序易于质量控制，另一方面通过将不同类别的有效成分组合达到效果的最优化，这是既利用现代技术又保留中药使用传统的一种较好方式，符合中药现代化的发展方向，属于颇具前景的研发趋势。

在涉及方法的裸花紫珠专利申请中，虽然检测方法的申请量和授权量都高于制药用途，但是检测方法专利能够带来的市场价值应该远不及制药用途专利，当然新用途的发现需要付出的科研成本也远高于建立检测方法所需要的成本。企业申请中药成分检测方法的专利可能更多是出于专利布局的考虑。

中医药是我国医药资源的宝库，在中药资源中寻找具有产业价值的单方药物是我国开发自主创新药物的重要途径。从裸花紫珠单方药物的专利申请情况来看，国内对于单方药物的研究和开发较为全面，重点企业进行了一定的专利布局，表明裸花紫珠单方药物具有较好的产业前景，中药企业也具备一定的研发能力和知识产权保护意识。但是，目前中国企业在海外的专利布局还较为欠缺，如果中药企业想要获得更大的市场，参与国际竞争，除了需要进一步增强研发能力外，还需要重视核心技术在海外的知识产权保护。