辉瑞爱尔兰药品公司诉中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会一审行 政 判 决 书

中华人民共和国北京市第一中级人民法院

行 政 判 决 书

（2004）一中行初字第884号

原告辉瑞爱尔兰药品公司（PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS），住所地爱尔兰都柏林县丹莱里市波特里路（POTTERY ROAD，DUN LAOGHAIRE，CO.DUBLIN）。

  法定代表人特伦斯•拉姆（CIARAN KEANEY），管理委员会成员。

  委托代理人邰红，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。

  委托代理人姜建成，北京北翔知识产权代理有限公司专利代理人。

    被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10～12层。

    法定代表人廖涛，副主任。

  委托代理人金泽俭，该委员会审查员。

  委托代理人冯小兵，该委员会审查员。

  第三人潘华平，男，汉族，1962年7月24日出生，住北京市西城区六铺炕二区5号楼。

  委托代理人王明霞，北京元中知识产权代理有限责任公司专利代理人。

  第三人天津市联想药业有限公司，住所地天津市河东区新开路华云大厦1505。

  法定代表人肖群，董事长。

  委托代理人王为，北京华科联合专利事务所专利代理人。

  第三人通化鸿淘茂药业有限公司，住所地吉林省通化市石棚子水泉路15号。

  法定代表人王玉珍，董事长。

  委托代理人徐川，北京银龙知识产权代理有限公司专利代理人。

  委托代理人孙振铎，北京亚沛专利事务所专利代理人。

  第三人上海双龙高科技开发有限公司，住所地上海市张江高科技园区张衡路200号1号楼1201B室。

  法定代表人黄均祥，董事长。

  委托代理人徐川，北京银龙知识产权代理有限公司专利代理人。

  委托代理人孙振铎，北京亚沛专利事务所专利代理人。

  第三人成都华宇制药有限公司，住所地四川省成都市高新技术产业开发区（西区）迎宾大道8号。

  法定代表人叶治，董事长。

  委托代理人杨玉社，男，1963年6月3日出生，成都华宇制药有限公司法律顾问，现住上海市静安区长寿路999号。

  委托代理人吴建平，北京市东允律师事务所律师。

  第三人常州天普制药有限公司，住所地江苏省常州市武进区高新技术产业开发区。

  法定代表人傅和亮，董事长。

  委托代理人王为，北京华科联合专利事务所专利代理人。

  委托代理人徐川，北京银龙知识产权代理有限公司专利代理人。

  第三人广州白云山医药科技发展有限公司，住所地广东省广州市白云区同和街云祥路88号。

  法定代表人谢彬，董事长。

  委托代理人徐川，北京银龙知识产权代理有限公司专利代理人。

  委托代理人孙振铎，北京亚沛专利事务所专利代理人。

  第三人成都地奥制药集团有限公司，住所地四川省成都市高新区高新大道创业路26号。

  法定代表人李伯刚，董事长。

  委托代理人柳宪章，北京市东易律师事务所律师。

  委托代理人徐川，北京银龙知识产权代理有限公司专利代理人。

  第三人南京海光应用化学研究所，住所地江苏省南京市秦淮区三条营3号。

  负责人陈庆财，所长。

  委托代理人王为，北京华科联合专利事务所专利代理人。

  第三人常州市亚邦医药研究所有限公司，住所地江苏省常州市武进区牛塘镇人民西路105号。

  法定代表人许小初，董事长。

  委托代理人王为，北京华科联合专利事务所专利代理人。

  委托代理人徐川，北京银龙知识产权代理有限公司专利代理人。

  第三人重庆康尔威药业股份有限公司，住所地重庆市北部新区经开园C42－2。

  法定代表人赵庆生，董事长。

  委托代理人柳宪章，北京市东易律师事务所律师。

  委托代理人章辉，北京润禾律师事务所律师。

  第三人吉林制药股份有限公司，住所地吉林省吉林市长春路99号。

  法定代表人张守斌，董事长。

  委托代理人柳宪章，北京市东易律师事务所律师。

  委托代理人徐川，北京银龙知识产权代理有限公司专利代理人。

  第三人合肥医工医药有限公司，住所地安徽省合肥市长江西路669号。

  法定代表人何广卫，董事长。

  委托代理人王为，北京华科联合专利事务所专利代理人。

    原告辉瑞爱尔兰药品公司（简称辉瑞公司）不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）作出的第6228号无效宣告请求审查决定（简称第6228号决定），在法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2004年10月18日受理后，依法组成合议庭，并通知潘华平、天津市联想药业有限公司（简称联想药业公司）、通化鸿淘茂药业有限公司（简称鸿淘茂公司）、上海双龙高科技开发有限公司（简称双龙公司）、成都华宇制药有限公司（简称华宇制药公司）、常州天普制药有限公司（简称天普制药公司）、广州白云山医药科技发展有限公司（简称白云山医药公司）、成都地奥制药集团有限公司（简称地奥制药公司）、南京海光应用化学研究所（简称海光化学研究所）、常州市亚邦医药研究所有限公司（简称亚邦医药公司）、重庆康尔威药业股份有限公司（简称康尔威药业公司）、吉林制药股份有限公司（简称吉林制药公司）、合肥医工医药有限公司（简称合肥医工医药公司）作为本案的第三人参加诉讼，于2005年3月30日公开开庭进行了审理。原告辉瑞公司的委托代理人邰红、姜建成，被告专利复审委员会的委托代理人金泽俭、冯小兵，第三人潘华平的委托代理人王明霞，联想药业公司的委托代理人王为，鸿淘茂公司的委托代理人徐川、孙振铎，双龙公司的委托代理人徐川、孙振铎，华宇制药公司的委托代理人杨玉社，天普制药公司的委托代理人王为、徐川，白云山医药公司的委托代理人徐川、孙振铎，地奥制药公司的委托代理人徐川、柳宪章，海光化学研究所的委托代理人王为，亚邦医药公司的委托代理人王为、徐川，康尔威药业公司的委托代理人章辉、柳宪章，吉林制药公司的委托代理人徐川、柳宪章，合肥医工医药公司的委托代理人王为到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。

  就潘华平等十三个无效请求人针对辉瑞公司拥有的名称为“用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮类”的发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求，专利复审委员会作出第6228号决定，其认为:

  一、潘华平关于本专利属于《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十五条第一款第（三）项所规定的不授予专利权的情形的主张以及本专利不符合《中华人民共和国专利法实施细则》（简称专利法实施细则）第二十条第一款规定的主张均不能成立。潘华平等第三人关于本专利不符合专利法第三十三条规定的主张不能成立。

  二、对于已知化合物的第二医药用途发明而言，如果所属领域技术人员根据说明书记载的技术内容并结合现有技术知识，依然需要花费创造性劳动方可确信所述已知化合物具有所述第二医药用途，则不能认为该说明书对于权利要求书中要求保护的技术方案的公开是充分的。在说明书中没有记载，仅由申请人或者专利权人掌握的、不属于现有技术的技术资料，不能用于证明要求保护的技术方案已充分公开。

  1、关于本专利所涉及化合物的优选级别

  根据本专利说明书的记载可以看出，本专利所述式（I）化合物依其优选程度分为：

  ⑴“式（I）化合物或其药学上可接受的盐或含有它们中存在的药物组合物……”，下称第一级化合物；

  ⑵“优选的一组式（I）化合物”，下称第二级化合物；

  ⑶“一组更优选的式（I）化合物”，下称第三级化合物；

  ⑷“特别优选的式（I）化合物”，下称第四级化合物；

  ⑸“特别优选的个别的本发明化合物”，共包括9种化合物，下称第五级化合物。

  2、“本发明化合物已在体外作为试验并发现它们是对cGMP有专一性的PDEⅤ酶的很强的选择性抑制剂”。此处是对第一级化合物对cGMP PDEⅤ酶选择抑制活性的表述；

  “本发明的一种特别优选的化合物对PDEⅤ酶的IC50 ＝6.8nM V，但对于PDEⅡ和PDEⅢ酶只显示很弱的抑制活性，IC50分别为≥100µM和34µM。于是，阴茎海绵体组织的舒张和随之发生的阴茎勃起会由于该组织内的cGMP含量的增高而得到调节，而这又是本发明化合物对于几种PDE的抑制特点造成的。”此处记载的是第四级化合物之一对cGMP PDEⅤ酶的体外选择抑制活性数据；

  “在鼠和狗内试验的本发明化合物，在最高达3mg/kg的静脉内（i.v.）和口服（p.o.）这两种情形，均未显示出任何不利的急性毒性的明显迹象。在小鼠的情形，在高达100mg/kg的剂量（i.v.）下未发生死亡。某些特别优选的化合物在以最高达10 mg/kg的剂量对鼠和以高达20 mg/kg的剂量对狗长期口服时，无毒性作用。”此处描述的是第一级和第四级化合物的毒性试验数据；

  “对于人，按一次剂量和多次剂量对志愿者口服试验了某些特别优选的化合物。另外，至今为止对患者进行的研究已证实，一种特别优选的化合物诱发了阳痿男性的阴茎勃起。”此处描述的是阳痿男性服用第四级化合物之一后取得的效果；

  “一般来说，对于人类，口服本发明化合物是优选的途径，它最为方便，而且避免了在阴茎海绵体内用药时遇到的不便。对于代表性男人，优选的剂量范围是每日3次5至75mg化合物。”此处描述的是第一级化合物的优选服用方式。

  根据本专利说明书的上述记载可以看出：

  ⑴本专利说明书中表述了第一级化合物对于cGMP PDEⅤ酶的选择抑制作用和第四级化合物之一对cGMP PDEⅤ酶的体外选择抑制活性数据。但没有记载对应于上述第五级化合物所包含的9种具体化合物的任何具体数据。因此，辉瑞公司关于“说明书中所记载的对cGMP PDEV酶的IC50＝6.8nM V的化合物就是上述第五级化合物中的9种具体化合物之一”的主张缺乏事实依据。据此，同样不能得出这些技术效果属于本专利化合物的结论。

  ⑵本专利说明书只给出了⑴中所述的第四级化合物之一对cGMP PDEv的体外选择抑制性试验数据，但该说明书没有给出该化合物对于阳痿的预防或治疗的进一步的效果数据。

  ⑶本专利说明书中与阳痿的治疗或预防效果有关的记载仅有一处，即，“至今为止对患者进行的研究已证明，一种特别优选的化合物诱发了阳痿男性的阴茎勃起”。从上述表述看，这一化合物为第四级化合物之一。但不能确定该化合物就是⑴中给出的体外选择性抑制活性的那一个第四级化合物。

  3、关于本专利的现有技术状况

  在本专利申请日前，所属领域技术人员并不确认cGMP PDEⅤ抑制剂可以治疗雄性动物勃起机能障碍且并非所有的cGMP PDEⅤ抑制剂一定具有治疗雄性动物勃起机能障碍的医药用途。证明和筛选出有效的cGMP PDEⅤ抑制剂治疗雄性动物勃起机能障碍，所属领域技术人员需付出创造性劳动。

  4、综上可知：

  ⑴由于本专利说明书所记载的试验数据有限，而且说明书对于这些有限的数据也没有作出足以认定其具体归属的说明。在此情况下，即使将本专利说明书与本专利所属技术领域的现有技术所公开的内容结合考虑，也不能使所属技术领域的技术人员确信本发明的cGMP PDEⅤ抑制剂具有本专利说明书所述的“诱发阳痿男性的阴茎勃起”的效果。

  ⑵由于本专利说明书在给出了所述第四级化合物之一对cGMP PDEv的体外选择抑制活性数据后，没有给出关于该化合物对于阳痿的治疗或预防的进一步的效果，因此，即使结合考虑现有技术的教导，所属领域技术人员也同样不能确信该cGMP PDEv的选择性抑制剂具有“诱发阳痿男性的阴茎勃起”的效果。

  ⑶以马库什通式形式表述的第一级化合物的数目巨大，即使是第四级化合物的数目亦超过了100种。在此情况下，对于所属领域技术人员而言，根据本专利说明书的教导，从这逾百种化合物中筛选和确认本专利化合物确实具有“诱发阳痿男性的阴茎勃起”的效果，不能被认为是无需付出创造性劳动的。

  因此，根据本专利说明书的记载，所属技术领域技术人员不花费创造性劳动，无法确信本专利化合物具有“诱发阳痿男性的阴茎勃起”的效果，在此情况下，所属技术领域技术人员不能相信本专利化合物具有治疗和预防雄性动物勃起机能障碍的效果。

  三、在本案审理过程中，辉瑞公司提交了多份反证，其中反证12～16及反证18是证人证言。这些反证的出证人均为辉瑞公司的雇员。对于反证12，辉瑞公司没有提交有关的公证和认证材料，这些证人证言欲证明的内容也没有记载在说明书中，亦没有证据证明这些内容属于现有技术，因此，上述反证不能用于证明本专利已充分公开。反证22-1、22-2、22-3、22-4是Louis J. Ignarro的专家报告及其个人资料，其结论是作者本人在本专利申请日前并没有考虑到使用cGMP PDEⅤ抑制剂治疗勃起功能障碍，不能用于证明本专利已充分公开。反证11、反证19、反证23是辉瑞公司的陈述及补充的实验数据，这些实验数据是辉瑞公司自己掌握的不属于现有技术的资料，同样不能用于证明本专利已充分公开。反证26是辉瑞公司提交的本专利优先权日之前公开的磷酸二酯酶抑制剂的专利文献的综述，其内容不涉及使用本专利化合物和cGMP PDEⅤ抑制剂治疗雄性动物勃起机能障碍，因此，不能证明本专利已充分公开。反证27、反证28的真实性无误，且其均公开于本专利申请日前，属于本专利所属领域的已有技术。辉瑞公司未对提交这两份文件所要证明的观点进行任何阐述，且反证27、反证28所披露的技术内容均不能使本专利所存在的公开不充分的缺陷得以克服。

  综上，根据本专利说明书中记载的技术内容并结合所属领域的现有技术，所属领域技术人员不花费创造性劳动，无法确信本专利化合物能够治疗或预防雄性动物勃起机能障碍。故不能认为本专利说明书对于权利要求书中技术方案的公开是充分的，本专利不符合专利法第二十六条第三款的规定。据此，专利复审委员会作出第6228号决定，宣告本专利全部无效。

  辉瑞公司不服第6228号决定，在法定期限内向本院提起行政诉讼，其诉称：一、专利复审委员会认定事实错误。本专利说明书中已经给出的具体化合物的数据或实验结果，应被认定为最高优选级别的化合物，即第五优选级别的化合物，而不是第四级化合物。二、专利复审委员会适用法律不当。1、专利复审委员会在第6228号决定中应用了与专利法第二十六条第三款规定不同的标准。其认定本专利不符合专利法第二十六条第三款规定的唯一理由是所属领域技术人员不经过创造性劳动无法确信本专利化合物能够治疗或预防雄性动物勃起机能障碍。而根据专利法第二十六条第三款的规定，只要说明书的内容和技术人员所掌握的现有技术知识、技术常识和常规实验手段的结合提供了实现发明所需的全部必要技术手段，说明书的公开就是充分的。除此之外，任何额外要求，都是对法律的不当扩大解释和错误解释。2、专利复审委员会混淆了药品上市的标准和专利法第二十六条第三款关于公开充分的标准。3、专利复审委员会作出第6228号决定违反了《与贸易有关的知识产权协议》。三、专利复审委员会认定事实错误、适用法律不当导致其作出错误的行政决定。1、专利复审委员会对本案争议焦点的认定是错误的。本案的争议焦点是所属领域技术人员能否不经过创造性劳动实现该发明，而不是技术人员是否需要花费创造性劳动方可相信本专利化合物的第二医药用途。2、专利复审委员会对本专利说明书内容的分析及由此作出的结论是错误的。本专利说明书中给出的“特别优选的化合物”的试验数据和效果描述属于第五级化合物。普通技术人员完全能够认定属于同一优选级别的这9种化合物都具有大致相同的活性和效果，从而完全能够确信本专利的cGMP PDEV抑制剂具有“诱发阳痿男性的阴茎勃起”的效果，且不需要进行任何筛选。本专利说明书清楚、完整地公开了要求保护的技术方案，符合专利法第二十六条第三款的规定。四、专利复审委员会审理程序不合法。辉瑞公司在口头审理过程中曾对无效宣告请求人的代理人资格提出明确异议，但专利复审委员会未予准许，且在第6228号决定中没有述及这一重要程序问题。综上，辉瑞公司请求人民法院撤销第6228号决定，并判令专利复审委员会重新做出无效请求审查决定，维持本专利有效。

  被告专利复审委员会在提交的书面答辩中除坚持其在第6228号决定中阐述的理由外，针对辉瑞公司的起诉辩称：一、专利复审委员会充分考虑了本专利说明书对相关内容的记载，但说明书中没有任何记载表明说明书给出的有限的实验数据和相关技术效果是归属于第五级化合物的，因此，辉瑞公司关于专利复审委员会认定事实错误的主张不能成立。本专利在提交申请时要求保护的是一种通式化合物（即式I化合物）的医药用途，在接受原中华人民共和国专利局（简称原中国专利局）的实质审查时，辉瑞公司出于各种原因，将原来申请的式I化合物的医药用途修改为要求保护其中的某个具体化合物（即本专利化合物）的医药用途。因此，无论是公开说明书还是授权的公告说明书中记载的“本发明化合物”毫无疑问应当指“式I化合物”，本专利说明书存在的几处对效果的描述也主要是针对式I化合物。鉴于本专利说明书在描述其技术效果时有许多不确切的描述，致使说明书所述的效果缺乏明确的指向及关联，导致本专利在要求保护一个具体的化合物的医药用途时缺乏与之对应的明确的效果描述。此外，在审查本专利说明书是否充分公开其要求保护的化合物时，专利复审委员会还考虑了本专利申请日之前的现有技术状况。因此，专利复审委员会在第6228号决定中所认定事实是清楚的。二、专利复审委员会在第6228号决定中使用“确信”的表述，是对专利法第二十六条第三款的恰当的理解和适用。专利复审委员会在认定事实清楚的基础上，对法律的适用是正确的。三、从相关法律条文可以看出，专利法第二十六条第三款的规定与TRIPS协议第29条第1款的规定是一致的，对此，辉瑞公司也予以认可，其认为中国在加入WTO之后“对专利性问题适用更严格的标准”没有任何依据。专利复审委员会认为本专利不符合专利法第二十六条第三款的规定，是该法律规定在具体案件上的适用，而不是调整该法律规定本身。因此，在判断本专利是否有效时，专利复审委员会不仅正确适用了中国法律的有关规定，也完全符合TRIPS协议的规定。四、辉瑞公司在对无效宣告请求人的代理人资格提出异议时并没有提出用以支持其主张的法律依据，且辉瑞公司在起诉状中也未提出相关依据。鉴于没有相关法律、法规及规章禁止专利复审委员会的退休人员从事专利代理，且专利复审委员会在口头审理时已经明确对辉瑞公司的请求不予支持，故辉瑞公司以此认为专利复审委员会作出第6228号无效决定的程序不合法缺乏法律依据。综上，专利复审委员会作出第6228号决定，认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，请求人民法院维持第6228号决定。

  第三人潘华平述称，一、专利复审委员会在第6228号决定中对事实认定清楚。1、辉瑞公司在本专利说明书中将该通式化合物分为5个级别，再分级别列举其体外试验数据及相关技术效果，但其体外试验数据及相关技术效果仅仅涉及了第一级化合物的一种或几种体外对PDEv的选择性抑制剂、急性毒性和人的口服剂量，第四级化合物的一种对PDEv酶的IC50，对于PDEⅡ和PDEⅢ酶的IC50，某些第四级化合物长毒性以及第四级化合物的一种诱发了阳痿男性的阴茎勃起，但是，本专利说明书中没有明确记载包括授权化合物的五级化合物的任何效果或技术参数，也没有记载本专利保护的第二用途化合物与说明书记载的效果的任何关联。2、本专利说明书中公开的具体化合物的效果等各种参数与所要保护的具体第二用途化合物没有明确的对应关系。辉瑞公司关于“说明书中具体列明的最后一个优选级别的具体化合物无疑是经过试验证明活性属于最高优选等级的化合物”的主张在本专利说明书中没有记载，为其主观臆测。3、辉瑞公司提交的证据6～11在本专利说明书中没有记载，不属于现有技术，不能用于证明要求保护的技术方案己充分公开。二、专利复审委员会适用法律正确。第6228号决定中的“相信”及“确信”是专利复审委员会对专利法第二十六条第三款及《审查指南》在化合物的第二医药用途发明专利上的理解与适用，这一理解与适用是评价本专利是否满足专利法二十六条第三款的基础，低于法定标准。三、辉瑞公司提交的证据3～5、证据12在无效程序中没有提交、第6228号决定中也没有涉及，请求人民法院不予考虑。综上所述，辉瑞公司的诉讼理由均不能成立，专利复审委员会对事实认定清楚，适用法律正确，请求人民法院维持第6228号决定。

  联想药业公司等其他第三人共同述称：一、专利复审委员会作出第6228号决定的程序合法。在口头审理过程中，专利复审委员会曾就出席人员资格问题询问各方当事人意见，辉瑞公司对请求人方代理人之一徐国文的代理资格提出异议，但没有说明其提出异议的法律依据。专利复审委员会在审查徐国文的专利代理证和委托书后，确认徐国文代理人身份合法。另外，专利法、专利法实施细则和《审查指南》均没有规定必须将对代理人资格的审查过程写入决定。因此，专利复审委员会作出第6228号决定在程序上符合法律的规定。二、专利复审委员会认定事实清楚。在专利文件中，使用通式概括一组化合物和把通式所概括的该组化合物全部逐一列出，二者所表示的具体化合物及其数目是一样的，在专利文献中所表达的技术特征也是等效的。辉瑞公司以对通式表示化合物和对系统命名表示化合物的错误认识作为其基本出发点，其主张不能成立。至于第五级的“特别优选的个别化合物”，当然应该理解为“特别优选的式（Ⅰ）的个别化合物”。这是因为，之所以能够称为第五级，其前提就是其主题必须与前四级一致。此外，辉瑞公司认为“用于活性、毒性、效果等试验的化合物肯定是一种具体化合物”，但未在说明书中指明所试验的具体化合物名称，而是笼统地冠以“一种特别优选的化合物”、“某些特别优选的化合物”。辉瑞公司认为本专利化合物是“最高优选级别的化合物”，但未在说明书中指出这一点并列出其名称。因此，辉瑞公司关于专利复审委员会认定事实错误的主张不能成立。三、本专利是一项具体化合物的医药用途发明，如所属技术领域的技术人员不能“确信”该化合物在治疗或预防雄性动物勃起机能障碍方面的效果，本专利就无法实现。因此，专利复审委员会采用“确信”的原则，是对专利法第二十六条第三款的适当理解和适用，不存在“高于法定标准的基准”的问题。四、中国在加入WTO时承诺继续承认专利权有效是针对“加入WTO前授予的、符合其加入WTO前的法律规定的专利权”而言的，不符合上述法律规定的专利权当然不能继续承认。在中国加入WTO前后，专利法第二十六条第三款的规定并没有改变，而且与TRIPS协议第29条第1款的规定是一致的。五、专利复审委员会对证据1～11的有关认定是正确的。关于证据3～5，辉瑞公司在无效程序中未向专利复审委员会提交，与第6228号决定无关。而且，这种引用与本专利内容无关的证据来评定本专利是否符合专利法第二十六条第三款规定的作法，没有法律根据。综上，专利复审委员会在无效宣告请求审查过程中，认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，请求人民法院维持第6228号决定。

  本院经审理查明：

  1994年5月13日，辉瑞研究及发展公司向原中国专利局提出名称为“用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮类”的发明专利申请，该申请于2001年9月19日被授权公告，专利权人为辉瑞研究及发展公司，专利号为94192386.X。2004年1月9日，本专利专利权人由辉瑞研究及发展公司变更为辉瑞公司（即本案原告）。

  本专利授权权利要求为：

  “1、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍。”

  本专利说明书记载：

  关于男性的控制良好的临床试验报告很少，而口服药物的效力很低。虽然有很多不同的药物显示出能诱发阴茎勃起，但它们只是在直接注射到阴茎内（例如尿道内或阴茎海绵体内注射）之后才有效，未被批准用于勃起机能障碍。现时的医疗方法是基于向阴茎海绵体内注射作用于血管的物质，据称用苯氧基苯甲胺、吩妥拉明、罂粟碱和前列腺素El（单独使用或组合使用）已获得良好结果。但是，这些药剂中有一些在用阴茎海绵体内注射法用药时会引起阴茎疼痛、异常勃起及纤维变形。钾通道开通剂（KCO）和作用于血管的肠多肽（VIP)也显示出阴茎海绵体内具有活性，但是成本和稳定性问题会限制后者的发展。替代在阴茎海绵体内用药的另一途径是对阴茎涂敷三硝酸甘油酯（GTN），它也显示出有效，但是对患者及配偶均有副作用。

  本发明的化合物是环状鸟嘌呤核苷3’,5’-单磷酸酯磷酸二酯酶( cGMP PDEs）的强抑制剂，与它们对环状腺嘌呤3’,5’-单磷酸酯磷酸二酯酶（cAMP PDEs ）的抑制大不相同。这种选择性的酶抑制作用导致cGMP浓度的增高，从而为EP－A－0463756和EP－A－0526004中公开的所述化合物的应用提供了基础，即，治疗稳定的、不稳定的和变异的（Prinzmetal）咽峡炎，高血压，肺动脉高血压，充血性心力衰竭，动脉粥样硬化，血管开放降低的症状（例如经皮穿刺冠状动脉腔内成形术后的症状），外围血管疾病，中风，支气管炎，过敏性哮喘，慢性哮喘，过敏性鼻炎，青光眼和以肠可动性失调为特征的疾病，例如应激性肠综合症（IBS）。

  出乎意料的是，现己发现，所公开的这些化合物在治疗勃起机能障碍方面作用。另外。这些化合物可以口服，从而避免了在阴茎海绵体内用药的不便。因此，本发明涉及用式（I）化合物或其药学上可接受的盐或含有它们中存在的药物组合物制造用于治疗或预防雄性动物。包括人勃起机能障碍的药物，

  

  优选的一组式（I）化合物是其中的R1是H、甲基或乙基；R2是C1－C3烷基；R3是C2－C3 烷基或烯丙基；R4 是任选被OH、NR5R6、CN、CONR5R6或C02R7取代的C1－C2烷基，任选被NR5R6取代的乙酰基，任选被NR5R6取代的羟乙基，任选被OH 或NR5R6取代的乙氧甲基，CH＝CHCN,CH＝CHCONR5R6,CH＝CHC02R7,CONR5R6,C02H,Br,NR5R6,NHS02NR5R6,NHS02R8,S02NR9R10，或是均可任选地被甲基取代的吡啶基或咪唑基；R5和R6各自独立地为H、甲基或乙基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个哌啶子基、吗啉代、4－N(R11）哌嗪基或咪唑基，其中该基团可任选地被甲基或OH 取代；R7是H 或叔丁基；R8是甲基或CH2 CH2 CH2 NR5R6;R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成一个哌啶子基或4－N(R12 ）哌嗪基，其中该基团可任选地被NR13R14或CONR13R14取代；R11是H，甲基、苄基、2－羟乙基或乙酰基；R12是H、C1－C3烷基、（羟基）C2－C3烷基、CSNR13R14或C(NH)NR13R14;R13R14各自独立地是H或甲基。

  一组更优选的式（I）化合物中，R1是甲基或乙基；R2 是C1－C3烷基；R3是乙基、正丙基或烯丙基；R4 是CH2 NR5R6、COCH2 NR5R6 、CH(OH)CH2NR5R6、CH2OCH2CH3、CH2 OCH2 CH2 OH、CH2 OCH2 CH2 NR5R6、CH=CHCON(CH3)2、CH=CHCO2R7、CONR5R6、CO2H、Br、NHSO2NR5R6、NHSO2 CH2 CH2 CH2 NR5R6、SO2NR9R10、2－吡啶基、1－咪唑基或1－甲基－2－咪唑基；R5和R6  与它们所连接的N原子一起形成一个哌啶子基、4－羟基哌啶子基、吗啉代、4－N（R11）哌嗪基或2－甲基－1－咪唑基；R7是H或叔丁基：R9和R10与它们所连接的N原子一起形成一个4－氨基甲酰哌啶子基或4－N（R 12）哌嗪基；R11是H、甲基、苄基、2－羟乙基或乙酰基；R12是H、C1－C3烷基、2－羟乙基或CSNH2.。

  特别优选的式（I）化合物中，R1是甲基或乙基，R 2 是正丙基，R3是乙基、正丙基或烯丙基，R4 是COCH2NR5R6、CONR5R6、SO2NR9R10 或1－甲基－2－咪唑基，R5和R6与它们所连接的N原子一起形成一个吗啉代或4－N(R11)哌嗪基，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成一个4－N（R12）－哌嗪基,R11是甲基或乙酰基，R12是H、甲基、2－丙基或2－羟乙基。

  特别优选的个别的本发明化合物包括： 

  5-（2-乙氧基-5-吗啉代乙酰苯基）-1 -甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；

  5-（5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；

  5－[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基磺酰基）苯基］-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；

  5－[2-烯丙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基磺酰基）苯基］-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；

  5－{2-乙氧基-5－[4-（2-丙基）-l-哌嗪基-磺酰基］苯基｝-l-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7－酮；

  5-｛2-乙氧-5－[4-（2－羟乙基）-1-哌嗪基磺酰基]苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；

  5-｛5－[4-（2－羟乙基）-1-哌嗪基磺酰基]-2-正丙氧苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d］嘧啶-7-酮；

  5－[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；

  5－[2-乙氧基-5-（1-甲基-2-咪唑基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d］嘧啶-7－酮。

  在EP-A-0463756和EP-A-0526004中叙述了式（I）化合物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、测定它们的抑制cGMP PDE 和cAMP PDE 活性的体外试验法、它们的药物组合物及人类使用时的服药途径。

  进行了预备性研究以便分离和鉴定人类阴茎海绵体的环状核苷酸PDE ，海绵体的舒张导致了阴茎勃起。关于对底物的专一性、对活化剂的响应和抑制剂敏感性的研究已证实，人类阴茎海绵体含有三种明显不同的PDE 酶。

  由IIAM（Pennsylvania ）得到新鲜的冷冻人类阴茎。将组织在室温下解冻，从阴茎上分割下阴茎海绵体，得到约2～4g组织，按下述进行分离步骤。将组织在含250mM蔗糖，1mM EDTA、0.5mM PMSF（苯甲基磺酰氟化物）和20mM HEPES(N-羟乙基哌嗪-N’-2一乙烷磺酸酯）的冰冷的等渗缓冲液（pH7.2,35ml）中粗略地切碎，混合物用一台Silversen混合器／乳化剂进行短暂的（1分钟）处理。用带有聚四氟乙烯捣锤的均化器管制备均化物，在4℃和100,000xg 下离心60分钟以得到可溶的级分。将10ml高速离心后的清液加在Pharmacia Mono Q阴离子交换柱（床体积lml）上，该柱子用含1mM EDTA、0.5mM PMSF和20mM HEPES、pH为7.2的缓冲液（色谱缓冲液）平衡。然后用5倍床体积的色谱缓冲液洗柱子，接着用连续梯度的0-500mM NaCl（总体积3 5 ml）洗脱PDEs，收集1ml各级分。

  用500nM cGMP或500nM cAMP 作为底物分析柱子各级分的PDE活性。还在1μM未标记的cGMP存在下测定cAMP PDE活性，在10mM CaC12和10单位/ml牛脑调钙蛋白存在下确定所选级分的PDE活性。将合适的级分汇总，在研究期间于4℃贮存。

  抑制作用研究一直采用浓度为5O0nM的底物进行。所有的抑制剂均溶在二甲基亚砜中，在3xl0-10至1xl0-4M的范围内按半对数增量构成浓度—响应曲线。用生物统计的S形曲线拟合算法计算出IC50值。

  结果为：人类阴茎海绵体可溶性PDEs被分离成三个活性明显不同的级分。第一个级分I（按洗脱的次序指定）代表所存在的主要的PDE，它对作为底物的cGMP有高度的选择性。发现这一级分对于钙／调钙蛋白的激发不敏感，将其分类为PDEv。级分Ⅱ水解出cGMP和cAMP，后者的活性在cGMP存在下被激发，将其归入PDEⅡ一类，而级分Ⅲ有cAMP选择性，而且这一活性在cGMP存在下被抑制，与PDEⅢ的活性一致。

  为了进一步鉴定组织中存在的PDE同功酶，用多种抑制剂进行了研究。用级分Ⅰ和Ⅱ进行的抑制剂研究采用cGMP作为底物，而级分Ⅲ研究以cAMP为底物。这些研究证实，级分Ⅰ相当于PDEv，而级分Ⅲ显然与PDEⅢ相同；级分Ⅱ(PDEⅡ）对所试验的所有抑制剂均相对地不敏感。

  总之，以上研究鉴别了人类阴茎海绵体组织内的三种PDE同功酶。占支配地位的PDE是对cGMP有专一性的PDEv，而cGMP 激发的cAMP PDEⅡ和cGMP抑制的cAMP PDEⅢ也存在。

  本发明化合物已在体外作为试验并发现它们是对cGMP有专一性的PDEv的很强的选择性抑制剂。例如，本发明的一种特别优选的化合物对PDEv酶的IC50＝6.8 nM V，但对于PDEⅡ和PDEⅢ酶只显示很弱的抑制活性，IC50分别为≥100μm和34μm。于是，阴茎海绵体组织的舒张和随之发生的阴茎勃起会由于该组织内的cGMP含量的增高而得到调节，而这又是本发明化合物对于几种PDE的抑制特点造成的。

  另外，在鼠和狗内试验的本发明化合物，在最高达3mg/kg的静脉内（i.v.）和口服（p.o.）这两种情形，均未显示出任何不利的急性毒性的明显迹象。在小鼠的情形，在高达100mg/kg的剂量（i.v.）下未发生死亡。某些特别优选的化合物在以最高达10mg/kg的剂量对鼠和以高达20mg/kg的剂量对狗长期口服时，无毒性作用。

  对于人，按一次剂量和多次剂量对志愿者口服试验了某些特别优选的化合物。另外，至今为止对患者进行的研究已证实，一种特别优选的化合物诱发了阳萎男性的阴茎勃起。虽然本发明的化合物主要是设想用于治疗勃起机能障碍或男性性机能障碍，但它们也可以用来治疗女性性机能障碍，包括与阴蒂失调有关的性欲高潮机能障碍。一般来说，对于人类，口服本发明化合物是优选的途径，它最为方便，而且避免了在阴茎海绵体内用药时遇到的不便。对于代表性的男人，优选的剂量范围是每日3次5至75mg化合物。在受体患者有吞咽障碍或口服后有药物吸收损伤时，可以非肠道用药，例如经舌下或经颊用药。

  2001年9月19日，潘华平针对本专利向专利复审委员会提出无效宣告请求。此后，联想药业公司于2001年10月29日，鸿淘茂药业公司、华宇制药公司和地奥制药公司于2001年11月2日，双龙公司于2001年11月20日，白云山医药公司于2001年10月31日，常州市天普生物化学制药厂、海光化学研究所、亚邦医药公司、康尔威药业公司、吉林恒和制药股份有限公司、合肥医工医药公司于2001年10月30日分别向专利复审委员会提出无效宣告请求。

  2002年9月3日，专利复审委员会进行了口头审理。在口头审理过程中，辉瑞公司对无效请求人的委托代理人徐国文的代理资格提出异议，专利复审委员会认为该异议没有法律依据，对其异议不予支持。经查，徐国文系专利复审委员会的退休人员。在口头审理过程中，潘华平确认其请求宣告本专利无效的理由是本专利不符合专利法第二十五条第一款第（三）项，第三十三条，第二十六条第三款、第四款，第二十二条第三款，专利法实施细则第二十条第一款的规定。联想药业公司等其他无效请求人确认请求宣告本专利无效的理由是本专利不符合专利法第三十三条，第二十六条第三款、第四款，第二十二条第三款的规定。

  2003年3月24日，常州市天普生物化学制药厂变更其企业名称为常州天普制药有限公司。2003年12月26日，吉林恒和制药股份有限公司变更其企业名称为吉林制药股份有限公司。

  2004年7月5日，专利复审委员会作出第6228号决定。该决定作出之后，潘华平与联想药业公司等其他第三人在法定期限内均未起诉。

  以上事实，有本专利说明书，第6228号决定，当事人陈述等证据在案佐证。

  本院认为：

  一、关于程序问题

    虽然在无效程序中无效请求人的代理人徐国文系专利复审委员会的退休人员，但是，现行法律、法规中对于专利复审委员会退休人员的执业问题并未作出限制性规定，因此，专利复审委员会对辉瑞公司就无效请求人代理人资格所提异议未予支持并无不当，本院对辉瑞公司关于专利复审委员会审理程序不合法的起诉理由不予支持。

  二、关于本专利是否符合专利法第二十五条第一款第（三）项、专利法第三十三条、专利法实施细则第二十条第一款的规定

  经本院审查，专利复审委员会在第6228号决定中就本专利不属于专利法第二十五条第一款第（三）项所规定的不授予专利权的情形以及本专利符合专利法第三十三条、专利法实施细则第二十条第一款规定的认定没有不当之处，且潘华平以及联想药业公司等其他第三人未针对专利复审委员会作出的第6228号决定提起诉讼，故本院对专利复审委员会的上述认定不持异议。

  三、关于本专利是否符合专利法第二十六条第三款的规定

  专利法第二十六条第三款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。

  医药领域属于实验性科学领域，对其产生影响的因素是多方面、相互交叉、错综复杂的，仅以设计构思提出的技术方案不一定能够解决发明涉及的技术问题，而必须依靠试验数据予以说明。同时，技术效果在这类发明中占有十分突出的地位，故以试验数据定量地体现发明的效果，并将其与现有技术相比较是表明发明效果的最有效的方法之一。

  从用途发明专利的特点看，用途发明是发现了产品新的性能，从而将其运用于一个新的用途，发明的重点在于应用，因此，在这类发明专利的说明书中必须明确该产品的新性能、用途、目的、适用范围、使用方式、用法以及使用的条件等，同时还应当在说明书中通过试验数据的形式充分公开该产品所达到的效果，使本领域技术人员相信其能够实现发明目的，并取得较好的技术效果。从第二医药用途发明专利的特点来看，在这类发明专利说明书中，应当说明药品的有效使用量、使用方法，并通过实验室试验、动物试验或临床试验数据详细描述该药品对第二适应症的治疗效果，并证明第二适应症与已知用途之间的区别是非显而易见的。否则，如果根据说明书的内容不能确信该药品具有并可以达到说明书所述的技术效果，则从实现该药品第二医药用途的角度出发，本领域技术人员无法实现该发明。综上，专利复审委员会确定的第二医药用途发明专利说明书公开是否充分的标准是适当的，并不是对专利法第二十六条第三款的不当解释。

  本专利说明书是以递进的方式分别给出了第一级至第五级化合物范围，本领域技术人员可以自然地理解所谓优选级别的确定应当是与发明目的的实现密切相关的，标准应当是一致的，也就是说特别优选的个别的本发明化合物即第五级化合物的治疗效果是最佳的。本专利说明书中记载了一种特别优选的化合物的体外试验，并发现它们是对cGMP有专一性的PDEv的很强的选择性抑制剂，同时，说明书还记载了体内临床试验结果，即一种特别优选的化合物诱发了阳萎男性的阴茎勃起。尽管此级化合物有100多种，而说明书在此并未明确是哪一个具体的化合物得出了上述结果，但是应当注意的是，一般情况下，说明书中给出的具体化合物的数据或试验结果是由效果较好的化合物得出的。由此可知，较优选的第四级化合物具有体外和体内活性。第五级化合物作为说明书给出的最优选级别，其中的9个化合物结构相似，其药理学活性应当是近似的，因此，本领域技术人员确认作为这9个化合物之一的本专利权利要求化合物具有说明书所述的治疗效果是合乎情理的，而无需进一步花费创造性劳动。专利复审委员会在第6228号决定中认为治疗效果与第五级化合物以及权利要求化合物缺乏关联，从第四级化合物中筛选和确认权利要求化合物具备治疗效果需要付出创造性劳动忽视了上述情况，理由不充分，本院不予支持，其在上述判断的基础上认为本专利不符合专利法第二十六条第三款的规定是错误的，故该决定应予撤销。

  鉴于专利复审委员会对潘华平以及联想药业公司等其他第三人关于本专利不符合专利法第二十六条第四款和第二十二条第三款的无效理由未予评述，故专利复审委员会应当针对这两项理由重新作出无效宣告请求审查决定。

  综上，专利复审委员会作出第6228号决定认定事实有误，适用法律错误，应予撤销。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（二）项第2目之规定，本院判决如下：

    一、撤销被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第6228号无效宣告请求审查决定；

  二、被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会重新就专利号为94192386.X的“用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮类”的发明专利权作出无效宣告请求审查决定。

    案件受理费1000元，由被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会负担（于本判决生效之日起7日内交纳）。

  如不服本判决，原告辉瑞爱尔兰药品公司可在本判决书送达之日起30日内，被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，第三人潘华平、天津市联想药业有限公司、通化鸿淘茂药业有限公司、上海双龙高科技开发有限公司、成都华宇制药有限公司、常州天普制药有限公司、广州白云山医药科技发展有限公司、成都地奥制药集团有限公司、南京海光应用化学研究所、常州市亚邦医药研究所有限公司、重庆康尔威药业股份有限公司、吉林制药股份有限公司、合肥医工医药有限公司可在本判决书送达之日起15日内，向本院提交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费1000元（开户行：中国工商银行北京分行黄楼支行；户名：北京市第一中级人民法院；帐号：144537－48），上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。

  

  

  

  

                           审  判  长    张广良

                           代理审判员    仪  军

                           代理审判员    江建中

  

  

                      二 Ｏ Ｏ 六 年 六 月 二 日

  

  

                           书  记  员    佟  姝