生物芯片专利技术部署态势

    生物芯片行业发展前景
   
    生物芯片行业是覆盖集成电路、软件、数据库、高分子化学、新材料、分子生物学的高新技术部门。它还是一个基础性工业部门，其产品和技术能广泛应用于制药、医疗、生物检测、遗传工程、食品工程、生物识别、安全防卫、环境保护、通讯、计算机、农业育种、航空航天等领域。作为突破性的技术革新，生物芯片技术还能重塑很多行业生态，创造新的商业机会。例如，生物芯片技术将把医疗服务业推向“个性化时代”，即根据医疗对象的特定生物学信息提供诊断、用药、医疗等服务。原来以医院为核心的医疗体系将受到重大冲击，一些电子、信息技术企业将在医疗行业发挥更大的作用，基于信息网络和生物信息采集、读取终端的“新型医疗”将日益普及，而且它对电子产品的需求将极为巨大。受这一趋势影响，飞利浦、西门子等电子产品巨头纷纷把发展重点转向医疗行业。惠普、摩托罗拉、IBM、日立等电子产品巨头也纷纷投入巨资，开展生物芯片的研发、制造。
   
    目前，生物芯片行业已经出现一大批优秀企业。例如，美国Affymetrix公司是全球著名的生物芯片制造商，在纳斯达克股市的市值已经超过20亿美元。它的表达谱基因芯片占全球同类产品一大半的市场份额。其寡核苷酸芯片是世界上最先进的基因芯片。美国Ciphergen生物系统公司、英国剑桥抗体技术公司等在蛋白质芯片开发、应用方面有较大技术突破。美国Hyseq公司拥有全球最快的基因分析器。ScanArray系统公司提供全球最先进的生物芯片扫描仪。此外，牛津基因技术有限公司、BioRobotics公司、斯坦福大学、加州大学等在生物芯片制备方法、系统的研发方面也有很多成就。
   
    生物芯片是我国重点发展的高新技术领域之一。中央和地方政府都高度关注这个行业的发展。例如，在国家中长期科技发展规划中，生物芯片被国务院纳入国家未来15年重点扶持的高新技术部门。2001年，北京地区建立了全国最大的生物芯片研究基地。2005年，辽宁省建立了全国最大的生物芯片制造基地。同年，上海建立了亚洲最大的蛋白质芯片研发、制造基地。此外，在科技部和地方政府支持下，天津南开大学泰达生物技术学院和天津生物芯片技术有限责任公司联合建立了“国家863计划生物芯片研发基地”，已经推出不少新产品。近几年来，在细胞活性检测芯片、行波分离芯片、SARS病毒检测、丙型肝炎病毒分片段抗体检测、HLA－DRB1基因芯片试剂盒、HLA－AB基因芯片试剂盒等领域，我国已经有很多拥有自主知识产权的新产品投入生产，产生了北京博奥、上海铭源等一大批高成长企业。此外，国外生物芯片巨头也开始在我国开展市场布局。例如，Affymetrix公司已经在上海设立代表处，并授权上海吉泰生物科技有限公司在中国推广各种基因芯片平台系统和基因芯片产品。它还授权我国最大的生物芯片制造企业——北京奥博公司生产、销售其部分核心产品。
   
    总之，随着技术的日益成熟，全球生物芯片行业将迎来新的跨越式发展阶段。我国生物芯片行业也将快速崛起，逐步培育一批在全球有较大影响力的优秀企业。

    生物芯片行业的专利竞争格局
   
    随着新技术、新产品的日益成熟，骨干企业之间会陆续发生一些专利纠纷。这些纠纷将推动骨干企业评估彼此的专利实力，促进企业之间的合纵连横，最终通过诉讼和解协议产生一些新的科研、技术、专利联盟。在生物芯片行业，这种专利纠纷高潮已经出现，并且绝大部分已经以和解结案。例如，1997年以来，欧美地区爆发了数十起生物芯片专利纠纷，并且几乎全部案件已经以和解结案：1997年，Hyseq公司诉Affymetrix公司侵犯其4个美国专利。两年后，它又用另外几个专利控告Affymetrix公司的生物芯片侵权。后者则用自己的3个生物芯片技术专利对Hyseq公司提起侵权诉讼。1998年，Affymetrix公司用2个微阵列芯片专利、1个基因差异性表达技术专利控告Incyte基因组公司专利侵权。后者则用2个RNA增强技术专利控告Affymetrix公司的生物芯片产品侵权。不久，Affymetrix公司又用另外2个微阵列芯片专利继续控告Incyte基因组公司侵权。1999年，牛津基因技术有限公司起诉Affymetrix公司专利侵权。这标志着欧美两大生物芯片巨头之间也爆发了专利战。2004年，牛津基因技术有限公司又用微阵列基因芯片专利控告Mergen有限公司侵权。以上案件已经全部以和解结案，产生了一些科研、技术、专利联盟。
   
    当然，也有个别案件进入了胶着状态。例如，2004年，Affymetrix公司用5个美国专利控告Illumina公司的生物芯片产品侵权。2007年，位于美国特拉华州东北部威尔明顿市的联邦地方法院裁定被告侵权，要求其赔偿1670万美元。被告正准备把案件上诉到美国联邦巡回上诉法院。此外，生物芯片技术也包括生物信息统计方法。在生物信息统计方法领域，国际自动化系统公司也发布了将对一些著名企业提起专利侵权诉讼的消息。总之，全球生物芯片领域已经爆发不少专利纠纷。在推动相关企业开展科研、技术、专利合作的同时，它也极大地推动了该领域的专利部署。除了专业公司，很多半导体、电子、信息、软件技术巨头，以及很多大学、科研院所等也在积极部署相关专利。

    生物芯片行业的专利部署态势
   
    （一）延续半导体芯片时代的“专利丛林”部署态势
   
    在半导体芯片领域，各国企业部署了数十万个专利，使该领域出现了密集的“专利丛林”。在这个“丛林”中，专利不但覆盖了所有的“空地”，而且在某些“空地”上可能有多个专利发生密集的交叉、重叠。生物芯片的专利部署延续了这种态势。例如，Affymetrix公司的GeneChip产品受如下软件专利保护：US5733729、US5795716、US5974164、US6066454、US6090555、US6185561、US6188783等。GeneChip扫描仪受如下专利保护：US5578832、US5631734、US5834758、US5936324、US5981956、US6025601、US6141096、US6171793、US6185030、US6201639、US6207960、US6218803、US6225625、US 6252236、US6335824、US6403320、US6407858、US6472671、US6490533等。GeneChip流射平台受如下专利保护：US6114122、US6391623、US6422249等。尽管如此，由于其他企业独立开展专利抢注，一些互补、交叉、重叠的专利部署现象时有发生。也就是说，每个Affymetrix专利很难排他性地覆盖“专利丛林”中的一片领地，其他一些公司的专利也在不断地把“枝杈”、“根叶”伸展到它的领地。Affymetrix的专利集合也很难覆盖特定领域的全部必要技术。因此，Affymetrix公司的产品虽然有大量知识产权保护，但是它不可能彻底摆脱专利风险。鉴于此，它积极检索、分析自己的专利部署漏洞，通过抢注、购买专利来持续扩大其专利竞争优势。目前，Affymetrix公司在全球提交了数以千计的专利申请。在我国，Affymetrix公司及其下属企业也部署了不少专利申请。保护其核心技术发明的中国专利文献主要有：01804139、02809262、02824884、02825717、02825719、03817252、200380103082、200380106045、200480001999、200480013117、200480019105、200610073721、200510009558、200510119374、200510119375、200510124689等。随着大量PCT申请陆续进入我国，Affymetrix公司更多的核心技术也将在我国专利公报中发表。
   
    北京恒和顿公司的生物芯片专利检索报告也显示，生物芯片领域存在非常密集的专利部署态势；其中，Affymetrix公司是全球最大的生物芯片专利拥有者。此外，生物芯片产品需要使用大量的基因片断、蛋白质分子发明。该领域已经有数十万个生物片断被提交专利申请。总之，生物芯片行业正在延续半导体芯片时代的“专利丛林”部署态势。
   
    （二）国外专利部署态势
   
    从国外专利的申请人分布看，基础专利的分布状况基本与企业拥有的市场份额呈对应关系。例如，Affymetrix公司的表达谱基因芯片占全球同类产品一大半的市场份额；它在该领域的全球专利拥有量也占50％以上。从技术分布看，分子的选用、点样仪的选用、样品mRNA的抽提、mRNA的逆转录、PCR和探针的荧光标记、杂交条件和洗涤条件的选择、数据分析装置、载片、扫描仪、生物芯片平台、检测方法、流射方法、分析方法等领域都出现了专利申请。从紧密行业的分布看，分析软件、点样机、扫描仪、表达阵列、杂交溶液、通用芯片制造、客户芯片定制、点样、样品处理设备和试剂、基因表达分析、标记探针、杂交系统、突变检测、基因型分析、cDNA库建设、DNA测序等相关行业都出现了专利申请。这表明，国外生物芯片专利部署已经从少数领域的开创性研究发展到广泛的工业化操作阶段，未来较长一段时期的专利申请量还将快速增加。
   
    （三）国内专利部署态势
   
    检索显示：我国生物芯片发明专利申请约86％以上来自国外企业。国内专利申请大部分来自科研机构，其中，中科院、清华大学、东南大学的申请量最大。北京大学、南开大学、上海交大等也有少量申请。从专利情报看，清华大学、东南大学的专利挖掘已经进入工业应用阶段，只要转变专利经营战略，并与合作企业密切配合，其专利申请量有望出现高速增长的态势。在企业申请人分布方面，北京博奥公司的申请量已经超过100件，但是其他国内企业的申请量不大，一般不超过50件。从技术内容看，国内专利申请主要分布在如下领域：
   
    第一，基础方法发明。例如，200410070312．6号文献涉及一种生物分子形状的转录方法，步骤为，在基片上二维排列生物分子；在该生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；在该薄膜层上形成支持层；将该薄膜层和该支持层一起从上述生物分子上剥离。再例如，03141844．9号文献涉及一种双探针基因芯片信号放大方法。200410057323．0号文献涉及一种空间相位调制干涉阵列检测生物芯片的方法及系统。200410064799．7号文献涉及一种生物芯片定量检测方法。02136370．6号文献涉及一种多标志物生物芯片信号分析系统。02825869．X号文献涉及一种用于测量微阵列上磁性纳米粒子面密度的方法。
   
    此外，200310111884．X号文献涉及一种基于投影的生物芯片扫描图象点阵自动识别算法。96198521．6号文献涉及一种用于主动可编程矩阵器件的设备和方法。03808648．4号文献涉及一种以部分氧化多孔硅为基础的装置及其制造方法。200410086248．0号文献涉及一种微量液体喷射系统。200410041365．5号文献涉及一种利用光子微粒编码的微通道阵列式生物芯片及应用方法。03100093．2号文献涉及一种制备核酸探针库的方法。03102659．1号文献涉及一种用于生物分子芯片微量加样和反应的方法。
   
    第二，分子检测方法发明。例如，200410029590．7号文献涉及一种检测小分子化合物的方法，包括如下步骤：用封闭液封阻生物芯片上的非点样区域；在生物芯片上的点样区域内加入待测样品或其制备液及小分子化合物特异配体的混合液，进行反应；通过检测小分子化合物的特异配体，确定小分子化合物是否存在及其含量。此外，200410066255．4号文献涉及一种生物芯片时分复用多荧光同时检测方法。
   
    再例如，200410034942．8号文献涉及一种广谱的生物分子检测方法。它用酶免吸附原理制作亲和试剂，然后用该亲和试剂对检验样品中的靶物进行特异性富集，提取靶分子，然后把靶分子放入反应器内置有固化引物的反应孔中，再进行PCR扩增，扩增时各孔内的固化引物融化并共同参与扩增，最后根据荧光信号分析结果。它采用ELISA、生物芯片、PCR技术，能同时检测多种核酸、蛋白质或其他生物大分子，可对人体、动植物、微生物、食品、环境等进行检测，用于疾病诊断、食品检测、商检、环保评估检疫等。
   
    第三，通用生物芯片发明。例如，03126910．9号文献涉及一种质量放大的压电生物芯片，包括压电晶体基片和上下表面的传感电极。其特征在于：至少一个完整的BAW传感器，上下表面传感电极皆由半导体电子芯片的金属工艺形成。每个电极使用至少一次光刻工艺成形，并与其它部件密配。电极可用金、银以及其它一切与生物兼容的导电材料直接制成；或用其它金属导电材料制成，然后再覆盖与生物兼容的导电或绝缘材料实现生物兼容性。此外，03143675．7号文献涉及一种聚二甲基硅氧烷夹心式微流体生物芯片。
   
    第四，特种生物芯片发明。例如，03139836．7号文献涉及一种病毒生物芯片，芯片内部由单片机控制器、仿生电场脉冲产生器、整形器、调制器、输出器、提示器构成。它可被戴、贴在人体手腕上部按脉博位置，或者手腕下部靠内侧位置，适合呼吸道自限型流感病毒、SARS病毒的预防与早期治疗。
   
    第五，制备工艺发明。例如，200410014714．4号文献涉及一种微阵列生物芯片的卷筒式制造工艺：首先，根据待制备的生物芯片上所分布的探针，选取修饰了这些探针分子的内含孔结构的材料，将其制成直线形状。其次，根据待制备的生物芯片上的探针分布情况，将上述直线形状的修饰有探针分子的内含孔结构的材料平行摊铺在另一软固体基片上。第三，在基片表面涂刷粘结剂后，沿着与修饰有探针分子的直线形状材料的摊铺方向卷动软固体基片，使修饰有探针分子的内含孔结构的直线形状材料随此卷动而被夹于卷后基片的不同部位之间，直至基片被卷成卷筒形状。第四，沿着与修饰有探针分子的内含孔结构的直线形状材料相垂直的方向，机械切割卷筒形状的基片，得到微阵列生物芯片。此外，200410014716．3号文献涉及一种微阵列生物芯片的制备方法。200410014718．2号文献涉及一种微阵列生物芯片的层式制造工艺。03157324．X号文献涉及一种生物芯片的制作方法。
   
    第六，蛋白质芯片制备、检测方法发明。例如，03126940．0号文献涉及一种蛋白芯片的制备方法，包括如下步骤：准备好含有足够量的活化基团活化处理的玻璃芯片片基；将待点样的蛋白质抗原和质控蛋白用点样缓冲液进行梯度稀释；点样设计；点样后在室温下放置3小时；用含1％BSA的PBS封闭1小时；在真空干燥箱内干燥后装在有干燥剂的袋中密封保存6个月。此外，200410090423．3号文献涉及一种基于生物芯片检测核酸结合蛋白的方法。
   
    第七，生物芯片操作方法发明。例如，200410014793．9号文献涉及一种生物芯片的检测方法：待检样本与生物芯片及配套试剂反应后，生物芯片上的生物信息被识别仪识别、读取，然后进行检测，其检测步骤包括仪器校正、手动套圈、生物芯片系数校正等。此外，200310112558．0号文献涉及一种乙型肝炎病毒拉米夫定耐药基因芯片用法。
   
    第八，生物芯片应用技术发明。例如，200410088889．X号文献涉及一种高通量生物芯片的应用方法，包括如下步骤：沿与生物芯片上样品带相交的方向在固相基质表面制作上若干条与样品对应的检测分子线，使检测分子与固定在固相基质上的样品反应；清洗固相基质后检测信号点。此外，200310103143．7号文献涉及一种用生物芯片及质谱仪联合检测多种病毒微生物标记的用途。200410046790．3号文献涉及一种一维生物芯片及其在基因、蛋白表达分析中的应用。02125914．3号文献涉及一种高通量细胞生物芯片检测技术及试剂盒。03156556．5号文献涉及一种用蛋白生物芯片检测SARS患者血液中生物标记的用途。200410041366．X号文献涉及一种基于微球的微流控生物芯片。03156852．1号文献涉及一种扫描式生物芯片仪。03156851．3号文献涉及一种显像式生物芯片仪。
   
    第九，扫描仪发明。例如，03149777．2号文献涉及一种矩阵式生物芯片CCD扫描读取装置。它由激发光子系统、释放荧光收集子系统、X－Y扫描平台子系统以及检测子系统组成，激发光子系统产生单色均匀激发光照射场，受检测矩阵式生物芯片由X－Y扫描平台子系统承载并置于单色均匀激发光照射场中，并被X－Y扫描平台子系统驱动完成整个扫描读取过程，释放荧光收集子系统收集并分离出受激发后矩阵式生物芯片发射的荧光图像，检测子系统将荧光图像光强信号转换为电信号并储存、显示。此外，200410025641．9号文献涉及一种提高生物芯片激光共聚焦扫描仪灵敏度的方法。
   
    第十，分子筛、模具和基片发明。例如，200310119099．9号文献涉及一种单分散纳米铈离子改性介孔氧化硅材料合成方法，尤其涉及一种单分散纳米Ce－MCM－41分子筛的合成方法。它用阳离子表面活性剂为模板剂，三嵌段共聚物为助剂，硝酸亚铈为铈源，在温和碱性条件下，形成溶胶反应液，进而合成出单分散纳米Ce－MCM－41分子筛。此外，200410073433．6号文献涉及一种聚二甲基硅氧烷微流控芯片复型光固化树脂模具制作方法。200410069327．0号文献涉及一种用于荧光仪器校准测量的校准基片及其制备方法。(魏衍亮)