“核重新编程因子”专利无效案进入行政诉讼程序

　　一个经胚胎干细胞分化形成的体细胞，有没有可能再逆分化为干细胞，实现“时间倒流”？这一颇具科幻色彩的想法在日本京都大学教授山中伸弥的实验室中变为现实。2006年，山中伸弥发布一项研究成果，他发现，通过人工诱导，可以使体细胞逆分化为诱导多能干细胞，这类细胞的各方面都与胚胎干细胞相似。而长期以来，科学界普遍认为由干细胞分化为体细胞这一过程不可逆转。

　　这一研究成果一经问世便引起轰动。山中伸弥也凭借这一研究成果与英国发育生物学家约翰·戈登一同获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。而在该成果的基础上，2006年12月，日本京都大学以山中伸弥作为发明人，在我国提交了一件名为“核重新编程因子”的发明专利申请，该申请于2014年2月被授予专利权（专利号：ZL200680048227.7）。不料，该专利申请获得授权后不久便遭遇挑战。2014年10月，自然人刘某以该专利有违社会公德且相关权利要求得不到说明书的支持为由，向国家知识产权局专利复审委员会（下称专利复审委员会）提起专利权无效宣告请求。

　　在案件审查期间，专利权人对该专利权利要求书作了删除式修改。2015年7月，专利复审委员会作出审查决定，认定请求人刘某提出的无效理由不能成立，决定在修改后的权利要求书的基础上维持“核重新编程因子”专利权有效。刘某对该决定不服，随后向北京知识产权法院提起行政诉讼，目前该案尚未开庭审理。

　　创新研究引发轰动

　　由受精卵发育为胚胎，胚胎内的胚胎干细胞再分化成为组成各类器官与组织的体细胞，进而发育成为一个完整的生命体……自然界向人类展示了生命的奇妙。胚胎干细胞可分化为其他各类体细胞，在医学等领域具有无可比拟的优势。因此，长期以来业界一直在寻求获取与胚胎干细胞具有类似性质的细胞的方法，其中一个方向就是对体细胞进行诱导，使其分化为多能干细胞。

　　2006年，山中伸弥在全球著名学术杂志《细胞》上发表了诱导多能干细胞的研究论文，为干细胞研究与诊疗领域带来曙光。山中伸弥及其研究团队将4种转录因子基因克隆入逆转录病毒载体，然后将逆转录病毒载体导入小鼠成纤维细胞，发现小鼠成纤维细胞可诱导发生转化，产生的诱导多能干细胞在形态、基因和蛋白表达、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似。

　　该成果一经发布，就迅速成为当年科学界的爆炸性新闻。因为它不仅打破了科学界长久以来的偏见，而且为获取干细胞进行研究或临床治疗开辟了一条全新的道路。该研究成果也被美国《科学》杂志列为2008年十大科技突破之首。

　　凭借这一研究成果，山中伸弥和英国发育生物学家约翰·戈登一同获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。诺贝尔奖评选委员会在当天的一份声明中表示，两位科学家因“发现成熟细胞可以被重新编程为多功能的干细胞（即诱导多能干细胞）”而获奖，他们的研究成果彻底改变了人类对细胞和生物体发展的认识。

　　“诺奖专利”遭遇挑战

　　由于山中伸弥的该项研究成果具有巨大的潜在应用价值，因此早在2006年12月，日本京都大学便就该成果的核心技术向中国国家知识产权局专利局提交了一件名为“核重新编程因子”的发明专利申请。该申请于2014年2月获得授权，发明人为山中伸弥，专利权人为日本京都大学。

　　该专利涉及诱导多能干细胞技术，保护范围对应山中伸弥在诱导多能干细胞领域的相关发现，涉及诱导多能干细胞过程中所使用的核重新编程因子以及利用相关编程因子使体细胞核重新编程制备诱导多能干细胞的方法。该专利授权公告的权利要求1记载：“一种体细胞的核重新编程因子，该因子含有下述3种基因的各基因产物：Oct3/4基因、Klf家族基因和Myc家族基因，其中的Klf家族基因是Klf2基因或Klf4基因中的任意一种基因，Myc家族基因是从C-Myc基因、N-Myc基因、L-Myc基因和T58A基因中选出的一种基因。”据了解，目前该发明在全球拥有40多件同族专利申请，相关专利申请已在欧洲、美国、日本、澳大利亚等地获得了授权。

　　有业内人士在接受记者采访时介绍，对涉及胚胎干细胞的发明一直存在是否违背伦理道德的争论，山中伸弥的这一发明也不例外。在“核重新编程因子”专利申请获得授权后不久，自然人刘某便就该专利向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求。刘某认为，该专利有违社会公德且相关权利要求得不到说明书的支持，不符合我国专利法第五条第一款以及第二十六条第四款的规定，请求宣告该专利权无效。

　　专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2015年5月对该无效请求案进行了口头审理。日本京都大学专门派代表出庭参加了审理。在案件审理期间，专利权人对该专利权利要求书作了删除式修改。

　　专利之争仍将继续

　　在该专利权无效请求案中，请求人刘某指出，涉案专利记载了把来自胎儿的人皮肤成纤维细胞诱导重新编程用于制备诱导多能干细胞，在涉案专利说明书中未记载其商品化来源的情况下，应当认为所述细胞的获取需要破坏人胚胎，违反了专利法第五条第一款中有关社会公德的规定。

　　对此，合议组认为，该发明的目的之一即为避免从胎儿获取某种细胞而导致的伦理道德问题，同时说明书中没有涉及任何对胎儿进行操作的内容，并且本领域技术人员可以确认现有技术中存在可商购获得所述细胞的途径，在此基础上应当认为说明书已从整体上排除了直接从人胚胎中获取相应细胞的技术内容，不应当将相关内容解释为直接从胎儿获取。

　　该案合议组成员在接受记者采访时表示：“对于不具有发育全能性的人类细胞而言，如果其获得及制备不涉及任何破坏或使用人胚胎的方法和操作过程，则所述细胞本身及其制备没有涉及人胚胎的工业或商业目的的应用，不能因为发明具有某种潜在应用的可能性，而认定其违反公众普遍认为是正当的伦理道德和行为准则。”

　　请求人刘某表示，涉案专利说明书并未对“基因产物”给出明确的概念，仅记载了采用载体的形式将核重新编程因子导入体细胞，并没有指明在导入细胞后到底是哪种类型的“基因产物”真正发挥了作用，而且在缺乏实验证据的条件下，本领域技术人员也无法预期所有类型的“基因产物”都能实现所述技术效果。

　　对此，合议组认为，虽然涉案专利说明书并未对“基因产物”给出明确的定义，但结合公知常识，可以确定在涉案专利的申请日和优先权日之前“基因产物”的具体含义在本领域中是清楚且明确的。同时，涉案专利权利要求1-22中所涉及的“基因产物”都是权利要求中所限定的具体基因（核重新编程因子）的基因产物，而对本领域技术人员而言，逆转录病毒载体是用于将蛋白质编码基因导入细胞中进行表达的常用表达载体。涉案专利中所述核重新编程因子基因的脱氧核糖核酸序列通过逆转录病毒载体导入体细胞实现核重新编程因子基因的表达以获得相应的蛋白质。因此，请求人刘某的无效宣告请求理由不能成立。

　　2015年7月，专利复审委员会就该专利权无效宣告请求案作出审查决定，在修改后的权利要求书的基础上维持“核重新编程因子”专利权有效。

　　刘某对上述决定不服，已于近期向北京知识产权法院提起行政诉讼。目前该案尚未开庭审理。