诺奖成果遭遇专利挑战

　　诺贝尔奖获得者山中伸弥“核重新编程因子”专利被请求宣告无效，专利复审委员会宣告维持专利权有效。

　　由受精卵发育为胚胎，胚胎内的胚胎干细胞分化成为组成各类器官与组织的体细胞，并进而发育成为一个完整的生命体……自然界向人类展示了生命的奇妙。长期以来，科学界普遍认为由干细胞分化为体细胞这一过程不可逆转，直到2006年日本京都大学教授山中伸弥一项研究成果的问世。山中伸弥发现，通过人工诱导，可以使体细胞逆分化为诱导多能干细胞，这类细胞的各方面都与胚胎干细胞相似。 

　　这一研究成果一经问世便引起轰动。因为它不仅打破了科学界长久以来的偏见，而且为获取干细胞进行研究或临床治疗开辟了一条全新的道路。山中伸弥也凭借这一研究成果与英国发育生物学家约翰·戈登一同获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。
 
　　在该成果的基础上，2006年12月，山中伸弥作为发明人，在中国提交了一件名为“核重新编程因子”的发明专利申请，该申请于2014年2月被中国国家知识产权局授予专利权。而在该发明获得授权后不久，国内自然人刘某便以该专利有违社会公德且相关权利要求得不到说明书的支持为由，向国家知识产权局专利复审委员会（下称专利复审委员会）提起专利权无效宣告请求。
 
　　日前，专利复审委员会作出审查决定，认定请求人刘某提出的理由不能成立，决定维持“核重新编程因子”专利权有效。 

　　开创研究引发世人关注 

　　自发现胚胎干细胞可以被诱导分化为几乎所有的细胞类型以来，人类对胚胎干细胞的研究就从未停止。但是，这一研究领域一直颇具争议。因为，进行胚胎干细胞研究就必须破坏胚胎，而通常认为胚胎已经具有生命，因此这一研究一直以来备受道德和伦理方面的谴责。 

　　然而，2006年日本京都大学教授山中伸弥在世界著名学术杂志《细胞》上发表的对诱导多能干细胞的研究论文，为干细胞研究与诊疗领域带来曙光。山中伸弥及其研究团队将Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4这4种转录因子基因克隆入逆转录病毒载体，然后引入小鼠成纤维细胞，发现可诱导其发生转化，产生的诱导多能干细胞在形态、基因和蛋白表达、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似。
 
　　该成果一经发布，就迅速成为当年科学界的爆炸性新闻。这一成果，不但打破了人们对干细胞分化为体细胞这一过程不可逆的偏见，而且为将来获取干细胞开辟了一条全新的途径。而且，诱导多能干细胞有着胚胎干细胞无法比拟的优势：一是可以绕开使用胚胎干细胞所引起的道德与伦理问题，二是将病人自身的体细胞经诱导成为多能干细胞，并重新植入病人体内后，将会避免异体干细胞移植引发的免疫排斥问题。相关研究成果也被美国《科学》杂志列为2008年十大科技突破之首。
 
　　凭借这一研究成果，山中伸弥和英国发育生物学家约翰·戈登一同获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。诺贝尔奖评选委员会在当天的一份声明中说，两位科学家因“发现成熟细胞可以被重新编程为多功能的干细胞（即诱导多功能干细胞）”而获奖，他们的研究成果彻底改变了人类对细胞和生物体发展的认识。 

　　“诺奖专利”被请求宣告无效 

　　早在2006年12月，山中伸弥便作为发明人，在他对诱导多能干细胞研究成果的基础上向中国国家知识产权局提交了一件名为“核重新编程因子”的发明专利申请。该申请于2014年2月获得授权，专利权人为日本京都大学。
 
　　据了解，涉案专利涉及诱导多能干细胞技术，保护范围对应山中伸弥在诱导多能干细胞领域的相关发现，包括使用的核重新编程因子，以及利用相关编程因子使体细胞核重新编程制备诱导多能干细胞的方法。该专利授权公告的权利要求1记载：“一种体细胞的核重新编程因子，该因子含有下述3种基因的各基因产物：Oct3/4基因、Klf家族基因和Myc家族基因，其中的Klf家族基因是Klf2基因或Klf4基因中的任意一种基因，Myc家族基因是从C-Myc基因、N-Myc基因、L-Myc基因和T58A基因中选出的一种基因。” 

　　据了解，目前该发明在全球拥有40多件同族专利申请，相关专利申请已在欧洲、美国、日本、澳大利亚等地获得了授权。
 
　　而在“核重新编程因子”专利申请获得授权后不久，自然人刘某便就该专利向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求，认为该专利有违社会公德且相关权利要求得不到说明书的支持，不符合我国专利法第五条第一款以及第二十六条第四款的规定，请求宣告该专利权无效。专利复审委员会受理了上述无效宣告请求，于2015年5月对该无效请求案进行口头审理。日本京都大学专门派出代表出庭参加了审理。 

　　审查决定厘清案件事实 

　　在该专利权无效请求案中，请求人刘某指出，涉案专利记载了使用胎儿的细胞制备诱导多能干细胞，而“胎儿”属于“人胚胎”的范畴，上述细胞的获取需要在破坏人胚胎的基础上进行，有违专利法第五条第一款中有关社会公德的规定。
 
　　对此，合议组认为，涉案发明的目的之一即是避免从胎儿获取细胞而导致的伦理问题。虽然实施例12中使用了来源于胎儿的人皮肤成纤维细胞，但其目的仅是为了验证相关核重新编程因子及其方法不仅对成熟体细胞有效，而且对胎儿期的体细胞同样有效。权利要求所述技术方案的实施并没有涉及人胚胎的使用，也不依赖于对人胚胎的使用，而且本领域技术人员可以确认存在可商购获得所述细胞的途径，因而，对于涉及既可直接从胎儿中获取、也可商购获得的细胞的发明，在说明书已从整体上排除了直接从人胚胎中获取相应细胞的基础上，不应当将相关内容解释为直接从胎儿获取。 

　　其次，请求人刘某表示，涉案专利说明书并未对“基因产物”给出明确的概念，仅记载了采用载体的形式将核重新编程因子导入体细胞，并没有指明在导入细胞后到底是哪种类型的“基因产物”真正发挥了作用，而且在缺乏实验证据的条件下，本领域技术人员也无法预期所有类型的“基因产物”都能实现所述技术效果。
 
　　对此，合议组认为，虽然涉案专利说明书并未对“基因产物”给出明确的定义，但结合公知常识，可以确定在涉案专利的申请日和优先权日之前“基因产物”的具体含义在本领域中是清楚且明确的。同时，涉案专利权利要求1-22中所涉及的“基因产物”都是权利要求中所限定的具体基因（核重新编程因子）的基因产物，而对本领域技术人员而言，逆转录病毒载体是用于将蛋白质编码基因导入细胞中进行表达的常用表达载体。因而，涉案专利中将所述核重新编程因子基因的cDNA序列通过逆转录病毒载体导入体细胞中的目的，同样是实现所述基因的表达以获得相应的蛋白质。因此，请求人刘某的无效宣告请求理由不能成立。
 
　　日前，专利复审委员会就该案作出审查决定，宣告维持“核重新编程因子”专利权有效。