世纪最重磅生物技术CRIPR引发专利争夺大战

       （中国知识产权律师网 编译）

       最近炙手可热的基因编辑技术——CRISPR，已经被授予了一项美国专利，此外还有多项关于它的专利申请。各大公司都在积极的采取各种手段以期能掌控这一技术的复杂知识产权格局。 

       早在2014年4月15日，美国专利商标局（USPTO）就向来自Broad研究院和麻省理工学院的张锋授予了该技术领域的第一项专利——运用CRISPR/Cas系统编辑真核生物的基因组。最初，是在运用病毒的DNA 插入到基因组中（CRISPR）作为靶向，通过CRISPR相关酶来切割入侵病毒基因组材料的细菌或古细菌的防御机制过程中，研究者发现了许多能使该系统有效、方便的编辑特定基因序列的方式。尽管关于该系统在很多其他方面的应用领域，从酸奶生产到亨廷顿疾病的潜在疗法，都已经有了一部分专利，但张锋的这个是将该技术本身作为一系列广泛应用的一个平台而被授予的第一个专利。 

       然而，来自美国加州伯克利大学的 Jennifer Doudna和时任德国亥姆霍兹感染研究中心的Emmanuelle Charpentier，早于张锋7个月就申请了专利。但张锋的专利很有可能第一个被授权，因为他的申请走的是专利快速通道——这使得他在提出申请6个月后就可以得到授权。纽约法学院的Jacob Sherkow在给《科学家》杂志的电子邮件中写道：“我认为如果张锋没有选择快速通道程序的话，专利商标局将会标记其与杜纳德的在先申请相抵触。那么这个世界上很可能在2017年之前都不会有关于CRISPR的专利发布了”。加利福尼亚大学和维也纳大学的Doudna/Charpentier的专利申请，大部分权利要求都同张锋的专利一致，既包括单独对原核生物基因组编辑也包括既对原核生物也对真核生物进行基因组编辑。Sherkow还认为难以做到它们之间的百分百调和。 

       由于张锋的专利技术已经通过书籍公开了，Doudna/Charpentier的专利申请想要得到授权，要么对其范围进行重大限定性修改要么对张锋的专利权利要求提出部分无效，从而颠覆其目前的优势。 Sherkow认为如果Doudna/Charpentier的专利申请没获得授权，还有一个终极可能的备选项将是在法庭上展开一场专利之争，这将可能使双方都一无所获。他还预计CRISPR专利规则将在未来3到5年内完全建立起来。在这期间，研究者和公司将会采取各种各样的策略去使用这一炙手可热的技术。 

       Taconic，专注于为研究者制造专业啮齿模型的公司，获得了张锋的专利许可使用权。Taconic公司副裁兼法务总监格Gretchen Rice表示，尽管公司所获得的专利许可使用的权利范围广泛，但他们仅仅计划用CRISPR/Cas技术来编辑小鼠的基因组再最终用来编辑大鼠模型。据Taconic公司产品管理总监James Vitale表示，从2014年5月份开始，公司就开始向研究人员提供由CRISPR生产的本构剔除和点突变敲入小鼠，这些小鼠只需12周就可以交付使用，仅仅是采用同源重组技术生产传统小鼠的三分之一时间。Rice表示，随着Taconic公司继续开发包括由CRISPR编辑的小鼠等CRISPR相关产品，公司将密切监控其他专利申请的状态，她说“我们的目的是获得所有相关专利的使用许可”。 

       其他的公司也选择不再等待。如生产由基因组编辑细胞株和动物的生物公司Horizon Discovery，不仅已经取得了张锋的专利许可，还取得了来自哈佛的 George Church在先应用许可和EPS基因组卡朋特的专利许可。ERS拥有更多的基础专利，而Broad研究院和哈佛在具体应用上的专利更多一些。Horizonde首席技术官Eric Rhodes说。“当我们的客户从我们这里采购了试剂时，我们想让他们感觉与之前相比，我们拥有了更全面的权利覆盖”，他补充说道。然而获得尚未授权的专利许可是困难的。“最终获得授权的专利往往跟它在申请的时候不尽相同”，Rhodes说。 

       对于小一点的公司来说，去打造属于他们自己的更具体的专利技术也不失为一种选择。一家南韩的基因组编辑公司——ToolGen，将他们所拥有的一件PCT专利许可给了一家植物育种公司及Thermo Fischer 公司进行应用研究，而该专利就包含了将CRRSPR既作为手段也作为平台来修饰向导RNA从而提高细胞特异性。ToolGen的研究总监Seokjoong Kim说他希望Thermo许可能使得其他公司意识到Toolgen能提供的服务以及更长远的商业合作机会。当Kim注意到一些人也可能会因为相关专利的不确定环境而毫不犹豫的进入到CRISPR领域后表示，“复杂的专利情况使得消费者感到艰难”。 

       Caribou Biosciences，是一家由Doudna和她的同事们创办的开发CRISPR技术以应用于研究、治疗、农业和工业用途的技术平台公司。该公司也在开发除从加利福尼亚大学和维也纳大学那里取得独家授权的还在审查中的 Doudna/Charpentier专利以外的专利。Caribou Biosciences首席执行官Rachel Haurwitz表示，公司已经从多家其他的大学获得了专利许可，而且也在开发除Cas9以外的其他最常用的变异体Cas蛋白质。 

       随着越来越多的CRISPR/Cas相关专利被申请，也随着越来越多的公司对这一技术的运用，专利混乱期待着能被解决。这很可能是在不同的专利申请人和专利持有者之间达成一致。比如，关于小干扰RNA（siRNA）技术的相关专利争夺战是这样解决的：允许学术研究者免费使用该技术、授予多家公司非排他性许可来销售利用此技术生产出的产品、授予排他性许可给一家公司——Alnylam，用作治疗应用。然而，CRISPR的情况要复杂的多，因为有三家初创公司都旨在开发基因编辑治疗药物：由张锋联合创建的Editas Medicine、由Charpentier联合创建的CRISPR Therapeutics和由Doudna的Caribou Biosciences联合创建的Intellia Therapeutics。 

       Intellia的首席执行官 Nessan Bermingham表示很难说他的公司所采用的策略和Editas 及 CRISPR Therapeutics相比有什么不同，因为他们已经披露了自己的计划，然而Intellia目前正关注于同诺华公司建立伙伴关系以从事细胞体外修复，这将用到 Doudna/Charpentier的专利技术（如果能够顺利授权的话），基于CRISPR技术来拓展在肿瘤学、嵌合抗原受体的T细胞治疗及造血干细胞领域上的应用。除了CRISPR/Cas9技术的许可，Bermingham认为这项技术在治疗领域的应用也同样需要专利，比如在靶向性和将编辑过的基因组传送给患者的过程。“我们都需要务实，还要知道我们要优先考虑的是患者”，Bermingham说，“我们在这不是为了争夺专利！” 
       
       因为治疗技术还需要用几年的时间来开发，所以对于药品开发商来说，专利情况所带给他们的压力要比那些想利用该技术进行研究的公司小，Horizon Discovery的Rhodes说。如果能从siRNA技术的交叉许可经验中有所借鉴的话，余下的时间可能会让目前似乎陷入了纠纷中的科学家们达成一致。 

       “不去考虑当事人所面对的情况和利益的复杂性就指望着他们自己制定个协议，这是不可能的”，Sherkow说。“这项技术看起来如此强大、如此利润可观，其知识产权问题看起来也如此难以调和，以至于究竟将会发生什么就变得扑朔迷离。”